大蒜素治療肝病的藥理機(jī)制

劉清華，王璐璐

(石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，新疆石河子832008)

大蒜素又名大蒜新素，化學(xué)名二烯丙基三硫化物，是大蒜的主要有效成分。研究證明，大蒜素具有多種藥理作用，包括抗病原微生物、抗寄生蟲、抗腫瘤、降膽固醇、抗血小板聚集、降血壓等。目前大蒜素已經(jīng)用于治療微生物感染、消化系統(tǒng)疾病等，并在肝病(如病毒性肝炎、脂肪肝、肝癌、藥物性肝炎、缺血再灌注肝損傷、肝纖維化、自身免疫性肝炎等)的治療中顯示出潛在的療效。現(xiàn)將大蒜素治療肝病的藥理機(jī)制綜述如下。

1 病毒性肝炎

病毒性肝炎是由多種肝炎病毒引起的，以肝臟炎癥和壞死病變?yōu)橹鞯囊唤M傳染病，其中乙型肝炎最為常見，但目前尚未見大蒜素抗乙肝病毒的相關(guān)報(bào)道。大蒜素對柯薩奇病毒、輪狀病毒及巨細(xì)胞病毒(MCMV)等均有破壞抑制作用，其機(jī)制可能與抑制相關(guān)病毒復(fù)制，恢復(fù)被病毒破壞的機(jī)體免疫系統(tǒng)功能，減輕機(jī)體免疫反應(yīng)帶來的病理損傷有關(guān)。崔雯等［1］用大蒜素進(jìn)行小鼠體內(nèi)抗MCMV性肝炎的研究中發(fā)現(xiàn)，給予大蒜素治療的小鼠肝臟病理改變程度較模型組輕，其sALT值亦較低，肝組織切片內(nèi)的β-gal染色陽性率亦較低，初步說明大蒜素在小鼠體內(nèi)具有抗MCMV的作用。

2 原發(fā)性肝癌

原發(fā)性肝癌是肝細(xì)胞或肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞發(fā)生的惡性腫瘤。近年來，有關(guān)肝癌的生物學(xué)及免疫特性研究進(jìn)展迅速，肝癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移機(jī)制涉及某些癌基因及酶的作用。大蒜素具有抗腫瘤細(xì)胞增殖和促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡的生物學(xué)作用，并具有預(yù)防腫瘤的藥理作用［2］。研究表明，大蒜素對包括肝癌在內(nèi)的多種腫瘤均有明顯抑制作用，并可通過增強(qiáng)免疫力而發(fā)揮抗腫瘤作用，而且這種抑制作用對機(jī)體幾乎沒有不良反應(yīng)。抑制肝癌細(xì)胞生長、促使其凋亡的是大蒜素抗肝癌的重要途徑之一。大蒜素能提高惡性腫瘤患者的淋巴細(xì)胞免疫功能，通過細(xì)胞免疫和體液免疫直接或間接殺死腫瘤細(xì)胞。部分實(shí)驗(yàn)研究表明大蒜素尚具有抗遺傳毒性的作用。

3 脂肪性肝病

脂肪性肝病是指脂肪在肝臟過度沉積的臨床病理綜合征，其主要發(fā)病機(jī)制涉及肝臟脂質(zhì)代謝的合成、降解和分泌失衡，導(dǎo)致脂質(zhì)(尤其是甘油三酯)在肝細(xì)胞內(nèi)的異常沉積。大蒜素有顯著的調(diào)節(jié)血脂效應(yīng)，其作用機(jī)制包括:一方面促進(jìn)脂蛋白之間的代謝與轉(zhuǎn)化，另一方面抑制腸道對膽固醇的吸收、減少肝臟膽固醇的合成、促進(jìn)血清和肝臟甘油三酯的分解。有報(bào)道顯示，在高脂飲食所致大鼠肝損傷模型中，較單用非諾貝特組，大蒜素聯(lián)合非諾貝特治療可明顯提高HDL水平，降低血清ALT和AST水平，改善肝細(xì)胞脂肪變性［3］。對于酒精性脂肪肝，曾濤等報(bào)道，大蒜素可有效預(yù)防乙醇引起的急性肝損傷［4］。吳惠文等［5］發(fā)現(xiàn)，大蒜素可降低高脂飲食慢性肝損傷模型大鼠的血清ALT、肝臟MDA及甘油三酯水平;減輕肝細(xì)胞脂肪變性或炎癥細(xì)胞浸潤。該研究提示，大蒜素對高脂飲食致大鼠肝慢性損傷有明顯保護(hù)作用。其機(jī)制可能是通過調(diào)節(jié)肝臟枯否細(xì)胞對細(xì)胞因子的分泌來實(shí)現(xiàn)的［6］。

4 藥物性肝病

藥物性肝病是指藥物或其代謝產(chǎn)物引起的肝臟損害。其致病機(jī)制包括藥物本身的毒性、免疫過敏機(jī)制、影響肝實(shí)質(zhì)攝取和干擾膽鹽及有機(jī)陰離子的轉(zhuǎn)運(yùn)和排出等。邢國振等［7］研究大蒜素對二甲基甲酰胺(DMF)致小鼠急性肝損傷的影響，發(fā)現(xiàn)大蒜素各劑量組小鼠血清ALT、AST和LDH活性與模型組比較顯著降低，肝臟組織病理損傷明顯減輕，GSH/GSSG比值增高，MDA含量下降，提示大蒜素對DMF所致的小鼠急性肝損傷具有預(yù)防作用。此外，大蒜素對小鼠CCl4引起的急性化學(xué)性肝損傷有預(yù)防作用;對撲熱息痛、可卡因所致小鼠肝損傷亦表現(xiàn)出保護(hù)作用［8］;在半乳糖胺/脂多糖誘導(dǎo)的大鼠肝炎模型中，大蒜素可有效抑制脂質(zhì)過氧化。

5 缺血再灌注肝臟損傷

缺血再灌注損傷是指組織器官在缺血后再灌注，不但不能使組織器官功能恢復(fù)，反而加重功能障礙和結(jié)構(gòu)損傷的現(xiàn)象。機(jī)體內(nèi)許多組織器官如心、腎、肝、肺等均可發(fā)生再灌注損傷。自由基的作用和細(xì)胞內(nèi)鈣超載是其重要的發(fā)病環(huán)節(jié)。大蒜素具有較強(qiáng)的抗氧化作用和抗肝毒性作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，大蒜素對大鼠肝臟缺血再灌注損傷有一定的保護(hù)作用。商文剛等［9］通過建立大鼠缺血再灌注肝臟損傷模型，模型組大鼠給予大蒜素處理后，血清中ALT、AST、LDH及肝組織中MDA含量均降低，而SOD活性增高，提示大蒜素對大鼠肝臟缺血再灌注損傷有一定的保護(hù)作用。Horev-Azaria等發(fā)現(xiàn)，大蒜素能夠提高血管內(nèi)皮細(xì)胞中谷胱甘肽的含量，其機(jī)制與上調(diào)表達(dá)硫氧還蛋白還原酶、增強(qiáng)細(xì)胞抗氧化功能有關(guān)［10］。大蒜素對肝臟氧化應(yīng)激損傷具有保護(hù)作用，具有潛在的抗缺血再灌注肝臟損傷治療價(jià)值。

6 肝纖維化

肝纖維化是肝硬化的早期階段，以Ⅰ型膠原為主的細(xì)胞外基質(zhì)過度沉積是肝纖維化的基礎(chǔ)，而肝星狀細(xì)胞是形成肝纖維化的主要細(xì)胞。肝硬化迄今仍缺乏有效的治療藥物。體外研究初步表明，大蒜素具有抗纖維化作用，與降低細(xì)胞外基質(zhì)含量有關(guān)。大蒜素作為天然藥物來源的單體化合物，具有較強(qiáng)的抗氧化作用和抗肝毒性作用。既往體內(nèi)動(dòng)物研究表明，大蒜素對肝纖維化等肝臟炎性損傷具有保護(hù)作用，具有潛在的抗肝纖維化價(jià)值。國內(nèi)學(xué)者朱蘭香等［11］建立二甲基亞硝胺誘發(fā)大鼠肝纖維化模型，給予大蒜素干預(yù)治療，結(jié)果顯示，大蒜素能明顯降低大鼠血清ALT、AST水平，降低血清甘油三酯、膽固醇水平，提高血清白蛋白含量。病理學(xué)檢查及電鏡結(jié)果表明，肝細(xì)胞壞死、空泡變性、炎癥細(xì)胞明顯減少，壞死明顯減輕，呈一定的劑量依賴關(guān)系;Ⅰ型膠原、Ⅲ型膠原、透明質(zhì)酸等膠原含量較對照組明顯下降。表明大蒜素對肝纖維化有防治作用。其機(jī)制可能與抑制活性氧介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑有關(guān)［12］。

7 自身免疫性肝炎

自身免疫性肝炎是一種病因不明的肝慢性炎癥。目前認(rèn)為其發(fā)病機(jī)制與遺傳有關(guān)。體液免疫和細(xì)胞免疫均參與了自身免疫性肝炎的發(fā)病過程。氧化損傷是炎癥發(fā)生、發(fā)展中的一個(gè)重要因素。氧自由基清除系統(tǒng)功能的降低或喪失，可造成氧自由基介導(dǎo)的細(xì)胞損傷。大蒜素具有免疫調(diào)節(jié)與抗氧化的作用，有可能通過免疫調(diào)節(jié)相關(guān)機(jī)制對自身免疫性肝炎產(chǎn)生間接的影響，但此作用有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

綜上所述，大蒜素對肝臟相關(guān)疾病具有確切的藥理作用及較高的安全性，有望在肝病治療領(lǐng)域體現(xiàn)積極的臨床治療價(jià)值。

［1］崔雯，董永綏．大蒜素抗鼠巨細(xì)胞病毒性肝炎的實(shí)驗(yàn)研究［J］．華中科技大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版，2002，31(6):680-681．

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［5］吳惠文，吳惠琴，郝晉慧．大蒜素對高脂飲食致大鼠肝慢性損傷的影響［J］．胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2007，16(2):174-176．

［6］吳惠文，郝晉慧．大蒜素對大鼠肝損傷細(xì)胞因子保護(hù)作用［J］．中國公共衛(wèi)生，2007，23(5):539-540．

［7］邢國振，賈鳳蘭，阮明，等．大蒜素對二甲基甲酰胺致小鼠急性肝損傷的預(yù)防作用［J］．中國工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志，2008，21(3):144-147．

［8］邢國振，賈鳳蘭，阮明，等．大蒜素對可卡因致小鼠急性肝損傷的防治作用［J］．中國藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志，2008，22(4):284-290．

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［11］朱蘭香，劉世增．大蒜素對實(shí)驗(yàn)性大鼠肝纖維化的作用研究［J］．中華消化雜志，2003，23(7):441-443．

［12］Liu C，Cao F，Tang QZ，et al．Allicin protects against cardiac hypertrophy and fibrosis via attenuating reactive oxygen species-dependent signaling pathways［J］．J Nutr Biochem，2010，21(12):1238-1250．