吉非替尼化療同步個體化放療治療局部晚期肺腺癌的近期療效及安全性

朱聰穎，汪惠斌，過雪丹

(1歙縣人民醫院，安徽黃山245220;2江蘇省無錫市第二人民醫院)

目前，不可切除的Ⅲ期肺腺癌主要采用以鉑類為基礎的化療同步放療進行治療，但其毒性反應較大，部分患者難以耐受，且聯合放化療的療效似乎已達“平臺期”。近年來，以表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)為靶點的腫瘤治療成為研究的熱點，吉非替尼、厄洛替尼等為其代表。研究表明，厄洛替尼可在多個水平(如細胞周期阻滯、凋亡、誘導、加速的細胞再增殖以及DNA損傷修復)增強放療的療效［1］;吉非替尼具有放療增敏作用，已在多種細胞系中得到證實［2］。由于EGFR-TKI具有全身治療作用，而放療具有局部控制腫瘤的優勢，理論上兩者具有協同作用，有可能作為一種新的綜合治療模式，但尚無大規模的臨床試驗。基于此，2009年11月～2012年3月，我們采用吉非替尼化療同步個體化放療治療Ⅲ期肺腺癌患者19例，并觀察其近期療效及安全性。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 同期選擇安徽省歙縣人民醫院和江蘇省無錫市第二人民醫院收治的Ⅲa～Ⅲb期肺腺癌患者37例。入選標準:①均經病理學和(或)細胞學及影像學證實為不能手術的Ⅲ期肺腺癌患者，按照UICC2002肺癌分期標準，包括已有同側縱膈淋巴結轉移、侵犯縱膈重要結構或有對側縱膈/鎖骨上淋巴結轉移的非小細胞肺癌;②存在可測量的灶;③功能狀態評分(PS)0～1分;④年齡18～70歲;⑤化療未控制、不宜化療或拒絕化療者;⑥血常規:白細胞≥4 000/μL，血小板≥100 000/μL，血紅蛋白≥8 g/dL，血清AST和ALT均≤50 IU/L，血清肌酐≤1.2 mg/dL;⑦心電圖正常;⑧無間質性肺炎病史，肺功能正常;⑨無嚴重的基礎疾病及其并發癥;⑩首程放療者;○11所有病理標本行EGFR檢測。根據治療方案不同分為吉非替尼化療同步個體化放療組19例(聯合治療組)和單純放療組18例。其中，聯合治療組男6例、女13例，中位年齡61.0歲，AJCC分期:Ⅲa期9例、Ⅲb期10例，Hb:＜10 g/dL 3例、10～12 g/dL 10例、＞12 g/dL 6例，PS:0分7例、1分12例，病理學檢查證實腺癌14例、細胞學證實腺癌5例，EGFR狀態:野生型9例、突變型10例，組織學檢測17例、細胞學檢測2例，既往化療次數:0次11例、1～3次8例;單純治療組男5例、女13例，中位年齡59.0歲，AJCC分期:Ⅲa期10例、Ⅲb期8例，Hb:＜10 g/dL 4例、10～12 g/dL 9例、＞12 g/dL 5例，PS:0分5例、1分13例，病理學檢查證實腺癌13例、細胞學證實腺癌5例，EGFR狀態:野生型8例、突變型10例，組織學檢測16例、細胞學檢測2例，既往化療次數:0次9例、1～3次9例。兩組臨床資料具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 單純治療組采用三維適形放射治療技術，計劃靶區(PTV)均勻地控制在95% ～107%，雙肺V20＜20%，根據患者的體質狀況及綜合治療的模式酌情增減，最高不超過30%。脊髓劑量＜40 Gy。三維治療計劃以前后野為主要照射野，配合適當角度的斜野照射，選擇3～5個照射野，在脊髓耐受劑量范圍內，降低肺的照射體積和照射劑量。由放射物理師最終確認并于CT模擬定位機上驗證，大體腫瘤體積(GTV)13～547 cm3、中位體積100 cm3，PTV 體積 62 ～1 007 cm3、中位體積515 cm3，GTV 劑量60～66 Gy、中位劑量64 Gy。聯合治療組在單純治療組的基礎上，在放射治療第1天開始口服吉非替尼250 mg，每天1次，直到腫瘤進展(PD)或出現嚴重的毒性作用不能耐受為止。服用時必須在進食前1 h或進食后2 h服用，并服用溫開水100 mL送服。治療過程中不能服用胃酸抑制藥物，以免影響藥物的正常吸收。服藥持續時間至少2個月。如出現PD、血液系統不良反應、4度以上非血液系統毒性反應時終止服用。所有患者每周進行胸部X線、血常規、肝功能、血生化、血氣分析檢查。

1.2.2 療效觀察及毒性評定 主要研究終點為1、2年生存率，中位生存期(MST);次要研究終點為腫瘤局部控制率、腫瘤進展時間(TTP)、無進展生存(PFS)。近期療效按1998年EORTC、NCIC提出抗腫瘤藥對實體腫瘤客觀療效評定新標準，放療結束后2月進行近期療效評定，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、無變化(SD)、PD，總有效率(RR)為CR+PR，疾病控制率(DCR)為CR+PR+SD。臨床有效率和毒性反應評價采用NCI-CTCAE3.0。

1.2.3 統計學方法 采用SPSS17.0統計軟件，計數資料以百分數表示，比較采用χ2檢驗。生存分析用Kaplan-Meier法，其顯著性檢驗用Logrank檢驗。P≤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組近期療效比較 所有患者按計劃完成治療。聯合治療組CR 4例、PR 11例、SD 2例、PD 2例，RR為78.9%，DCR為89.4%;單純治療組CR 1例、PR 7 例、SD 3 例、PD 7 例，RR 為 44.4%，DCR為61.1%。兩組RR、DCR比較差異均有統計學意義(χ2分別為4.678、4.039，P 均 ＜0.05)。

2.2 兩組生存情況分析 聯合治療組、單純治療組1 年生存率分別為 84.2%、61.1%(P ＜0.01)，2 年生存率分別為42.1%、22.2%(P ＜0.05);MST 分別為23個月(95%CI:21.59～24.41個月)、15個月(95%CI:8.80 ～21.19個月)(P ＜0.05)。1 年局部控制率分別為82.3%、54.2%(P ＜0.01);TTP 分別為6.4個月(95%CI:5.33 ～7.60 個月)、4.2 個月(95%CI:3.22 ～5.26個月)(P ＜0.01);PFS 分別為8.9 個月(95%CI:8.33 ～9.49 個月)、6.7 個月(95%CI:4.62 ～8.77 個月)(P ＜0.05)。

2.3 不良反應 治療期間發生的不良反應多為皮疹、納差、腹瀉、骨髓抑制、放射性食管炎、肺纖維化等，多為Ⅰ～Ⅱ級，經對癥處理或停止治療后能緩解，無治療相關死亡。

3 討論

目前，對Ⅲ期肺腺癌的治療是一個臨床難題，單純放療效果較差，中位生存期為8～10個月，5年生存率為2.0% ～7.0%，治療失敗的主要原因為原發灶未控制或遠處轉移。

研究發現，EGFR的信號傳導能誘導腫瘤細胞對放療耐受，使EGFR失活能讓細胞對傳統放化療變得敏感［3］。其機制:①EGFR抑制劑的檢查點為G1期，而放射線為G2期，兩者聯合使用后使放射不敏感的S期腫瘤細胞的比例降低，放射較為敏感的G2/M期和G0/G1期細胞比例增加，腫瘤的整體放射敏感性提高;②通過抑制Ras介導的磷脂酰肌醇-3激酶、AKT通路，增加放療后腫瘤細胞的凋亡，增強腫瘤殺滅作用;③抑制細胞放療后損傷的修復，固化放射損傷;④抑制EGFR信號傳導系統多環節的磷酸化，減少腫瘤細胞的增殖和加速再增殖，從而提高放射效應;⑤抑制新生血管的形成，減弱腫瘤細胞的侵襲能力和遠處轉移可能［4～6］。因此，理論上EGFR-TKI具有明確的放射增敏作用。

已有多項臨床試驗證實，EGFR-TKI與放射治療聯合治療非小細胞肺癌的可行性及有效性。Wang等［7］的前瞻性研究表明，吉非替尼或厄洛替尼同步放射治療Ⅲ/Ⅳ期非小細胞肺癌患者，其中位生存期為21.8個月，PFS為10.2個月，局部控制率為96%，1～3年的生存率分別為57%、45%和30%。本研究結果顯示，聯合治療組RR為78.9%、DCR 為 89.4%，1、2 年生存率分別為 84.2%、42.1%，MST為23個月，TTP為 6.4個月，PFS為8.7個月，1年局部控制率分別為82.3%，均優于單純治療。

EGFR-TKI聯合放射治療是否增加胸部的放療反應，是影響非小細胞肺癌患者的生存及生活質量的主要因素。文獻報道，適形或立體定向放療導致的急性放射性肺炎發生率為18%～46%。大規模的回顧性分析報道，Ⅲ期非小細胞肺癌同步放化療發生3級以上放射性肺炎為10% ～32%［8］。Ⅰ期非小細胞肺癌臨床試驗表明，EGFR-TKI同步放化療沒有增加肺的不良反應，3級肺炎發生率為6% ～8%［9］。本研究中，聯合治療組放射性肺炎的發生率為21%(4/19)，沒有患者出現Ⅲ級以上放射性肺炎，與文獻報道一致;并且兩組肺纖維化、血液學毒性、腹瀉、皮疹、納差、乏力等多為輕中度，沒有發生相關性死亡。

綜上所述，吉非替尼化療同步個體化放療治療局部晚期肺腺癌安全、有效，可以作為局部晚期肺腺癌患者的治療選擇。

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