m icroRNA在結直腸腫瘤中的研究進展

吳晨鵬（綜述），張志勇（審校）

（河北省唐山市工人醫院病理科，河北唐山063000）

·綜 述·

m icroRNA在結直腸腫瘤中的研究進展

吳晨鵬（綜述），張志勇*（審校）

（河北省唐山市工人醫院病理科，河北唐山063000）

結直腸腫瘤；微RNAs；綜述文獻

結直腸癌是最常見的惡性腫瘤之一，全世界結直腸癌患者每年新增123萬例，其中有60萬患者死亡［1］。通過各種篩查手段早期發現、早期治療可顯著降低其病死率。微小RNA（microRNA，miRNA）是一種非編碼RNA，目前已成為腫瘤研究的熱點之一。研究［2-5］表明，miRNA表達失調與多種惡性腫瘤密切相關，且具有一定的特異性，有望成為腫瘤篩

查、診斷及預后評估的生物學標記物之一。現就miRNA在結直腸腫瘤中的研究進展進行綜述。

1 m iRNA的結構與功能

miRNA是一種單鏈RNA，長度為18～25nt，合成時首先在RNA聚合酶Ⅱ的作用下轉錄成原始miRNA，然后由核糖核酸酶Ⅲ家族的Drosha酶切割形成miRNA前體，再經核糖核酸酶Ⅲ家族的Dicer酶加工最終形成成熟的miRNA。成熟的miRNA結合到RNA誘導沉默復合物，與其靶mRNA的3'端非編碼區結合，調控轉錄后的翻譯過程，從而調控對應靶蛋白的表達。

2 m iRNA與腫瘤

目前已發現miRNA有上千種，其調控的靶點是原癌基因或抑癌基因。miRNA在肺癌［2］、乳腺癌［3］、胰腺癌［4］、卵巢癌［5］等多種惡性腫瘤中表達失調。miRNA高表達是因為轉錄活性增強或基因擴增，而miRNA低表達是由于染色體特定區域缺失或表達沉默［6］。腫瘤與正常組織或者不同種腫瘤之間miRNA的表達情況不盡相同，一種miRNA可調控多個靶基因，一個靶基因又被多種miRNA所調控，miRNA通過調節靶基因的蛋白表達影響細胞的增殖、分化、凋亡、侵襲等生命活動過程，從而參與腫瘤的發生發展過程。

3 m iRNA在結直腸腫瘤中的研究

3.1 miRNA在結直腸腫瘤組織中的表達研究：腫瘤miRNA的表達譜往往具有特異性［7］，miRNA特異性表達譜為腫瘤的篩查、診斷、治療提供了新思路。結直腸腫瘤組織中miRNA的濃度較高，表達水平相對穩定。Slaby等［8-9］發現 miRNA-21在結直腸癌組織中高表達且與淋巴結轉移及遠處轉移相關。Schetter等［10］證實miRNA-21高表達同生存期短有相關性，且其輔助治療療效較差、Ⅲ期患者更易復發。而 Wang等［11］證實在結直腸腫瘤中miRNA-31的高表達與臨床病理分期及浸潤深度密切相關。miRNA-93的表達在無早期復發的結直腸癌組織中明顯增高［12］。因此，在結直腸癌組織中檢測miRNA的表達情況，分析其與臨床分期、預后的關系，可作為結直腸癌診斷及預后評估的生物標記物。

3.2 檢測miRNA在結直腸腫瘤患者血漿中的意義：miRNA可釋放入外周血中不被外源性RNA酶破壞，因此其可作為潛在標記物對腫瘤患者進行無創檢查［13］。Chen等［14］發現有69種miRNA只在結直腸癌患者血清中表達而正常組不表達。而miRNA-17-3p和miRNA-92a在結直腸癌患者的血漿和組織中的表達水平均明顯提高，二者在術后血漿中的表達水平低于術前［15］。Huang等［16］進一步證實miRNA-92a可用于早期腺瘤和正常組織的區別。但由于一種miRNA可能參與多種腫瘤的發生，miRNA的異常表達也可能并不是源于腫瘤自身，而是由于腫瘤誘發的“系統性反應”造成的，如源于某種免疫細胞。因此，將血漿中單一miRNA作為結直腸腫瘤特異性標記物須持謹慎態度。隨著 Kroh等［17］發明優化的檢測和數據分析方法用于血漿中miRNA的檢測，聯合檢測血漿中多種miRNA將會有更廣闊的臨床應用前景。

3.3 miRNA在結直腸腫瘤患者糞便中的檢測：糞便潛血實驗是目前最常用結直腸腫瘤的檢測方法之一，但是這種方法特異性、敏感性較差。而糞便中miRNA不易被RNA酶降解，相比于血漿，糞便中檢測miRNA對于診斷癌前病變更具優勢［18］。2009年Ahmed等［19］開拓性地研究了一套新的糞便中檢測miRNA的方法，包括糞便準備、RNA提取和定量分析。研究［20］發現，miRNA-21和 miRNA-106a在結直腸腺瘤和癌患者糞便中的表達要高于正常對照組。結直腸癌患者糞便中miRNA-92a、miRNA-17-92簇和 miRNA-135的表達水平明顯高于對照組［21-22］。但是，同血漿相比，糞便的環境更為復雜，脫落的癌細胞在脫落過程中會暴露于各種細胞溶解因子，最終很難在糞便中保留。要將糞便中的miRNA作為診斷結直腸癌的標記物，其可測量性、可重復性和可靠性都是亟待解決的問題。

3.4 miRNA在結直腸腫瘤治療中的作用：近年來，結直腸癌的化療技術迅速發展，但是仍有部分患者化療不敏感。Borralho等［23］發現在結腸癌細胞HCT116中高表達的miRNA-143可影響ERK5/NF-κB信號通路增強5-氟尿嘧啶 的化療敏感性。miRNA-34a也可降低結腸癌細胞DLD-1對5-氟尿嘧啶的抵抗［24］。而miRNA-140可抑制其靶點HDAC4的表達，進而增強結腸癌細胞對5-氟尿嘧啶的抵抗。如果降低細胞中miRNA-140的表達水平，則可恢復結腸癌細胞對5-氟尿嘧啶的敏感性［25］。因此，研究miRNA參與化療耐藥的機制，檢測其表達水平可預測結直腸腫瘤患者的化療敏感性，通過調整miRNA的表達水平有助于指導臨床對結直腸癌制定有效而合理的化療方案。

綜上所述，miRNA的發現為腫瘤的研究提供了

一個新的視角。如結直腸腫瘤中下調的miRNA可被化學合成的模擬物替代發揮其作用；上調的miRNA可作為治療靶點，通過抗miRNA寡聚核苷酸抑制其表達。在血漿、糞便中檢測miRNA可成為一種非侵入性早期診斷結直腸癌的新方法。隨著對miRNA研究的不斷深入，特異性miRNA有望成為結直腸腫瘤的診斷、治療以及預后評估的生物學指標。但是，miRNA的生物學功能、人工合成miRNA的不良反應尚不完全明了，將miRNA的研究成果廣泛應用于臨床仍存在問題，需要逐步解決。

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（本文編輯：趙麗潔）

R735.35

A

1007-3205（2013）03-0370-03

2012-07-24；

2012-10-05

吳晨鵬（1985-），男，河北唐山人，河北省唐山市工人醫院醫學碩士研究生，從事結直腸腫瘤診治研究。

*通訊作者。E-mail：zhiyongzhang1@hotmail.com

10.3969/j.issn.1007-3205.2013.03.050