IL-17家族及其受體研究進展

楊麗娟（綜述），錢雪松（審校）

（河北醫科大學基礎醫學院免疫教研室，河北石家莊050017）

·綜 述·

IL-17家族及其受體研究進展

楊麗娟（綜述），錢雪松（審校）

（河北醫科大學基礎醫學院免疫教研室，河北石家莊050017）

白細胞介素17；受體，白細胞介素17；綜述文獻

白細胞介素（interleukin，IL）17細胞因子家族已經成為免疫和炎性疾病的關鍵參與成分。抗IL-17治療 A治療在治療類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）、多發性硬化（multiple sclerosis，MS）等疾病時療效顯著，但由于抗IL-17A治療有可能增加感染的機會［1］，因此臨床應用時要非常小心。本文對IL-17家族及其受體近些年的研究進展進行綜述，旨在為今后的研究方向提供思路。

1 IL-17家族成員

IL-17細胞因子家族包括6個成員，分別為IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E（又稱IL-25）、IL-17F，其中IL-17A是最先發現的IL-17家族成員，也是該家族的標志性細胞因子，簡稱為 IL-17［2］。IL-17家族成員在氨基酸組成上具有同源性，IL-17F與IL-17的氨基酸同源性高達50%，IL-17E與IL-17A的氨基酸同源性最低，為16%。雖然在一級結構上的同源性有限，IL-17家族各成員在某些二級結構上是很保守的，尤其是羧基末端區域的4個β折疊。IL-17家族成員都含有由4個半胱氨酸和2個絲氨酸殘基形成的半胱氨酸結節，該結構與二聚體的形成有關［3］。除了IL-17B，IL-17家族成員都形成二聚體。IL-17A和IL-17F可以以 IL-17A/A和IL-17F/F這樣的同源二聚體形式存在，也可以以IL-17A/F異源二聚體形式存在。在這些二聚體中，以IL-17A同源二聚體的生物學作用最強，其次是IL-17A/F異源二聚體。Th17細胞產生的IL-17A和IL-17F主要以 IL-17A/F異源二聚體形式發揮功能［4-5］。

IL-17A是一種具有多效性的細胞因子，可以作用于多種細胞增強炎性分子的表達，在機體抗胞外菌和真菌感染中發揮關鍵作用，而IL-17A的異常表達也與多種自身免疫性疾病和腫瘤的發生發展有關［6-7］。多種細胞可以合成 IL-17A［8］，如 Th17細胞、細胞毒性CD8+T細胞、γδT細胞、NKT細胞、中性粒細胞、NK細胞、巨噬細胞等，其中Th17細胞和γδT細胞是IL-17A的主要產生細胞［9］。

IL-17F的來源與功能都與IL-17A相似，一般情況下IL-17F比IL-17A的活性弱一些，但IL-17F在肺部的過敏性炎癥和腸炎中發揮獨特作用［10］。

IL-17E的作用在IL-17家族中是最與眾不同的，它主要促進Th2型細胞因子如IL-4、IL-5、IL-13的產生和嗜酸性粒細胞浸潤，因此IL-17E是重要的介導過敏性炎癥和機體抗寄生蟲感染的細胞因子。IL-17E的靶細胞很多，如腎細胞、肝細胞、NKT細胞等，一種新被發現的非T/非B輔助（non-T/non-B，NBNT）細胞也是IL-17E的主要靶細胞，NBNT細胞表型為Lin-MHCⅡhighCD11cdullc-kit+FcεR1-。由于表達c-Kit，有學者［11］認為NBNT細胞應該是肥大細胞、肥大細胞前體或造血干細胞。Th2細胞、CD8+T細胞、上皮細胞、肺泡巨噬細胞、嗜酸性粒細胞、肥大細胞和嗜堿性粒細胞等都能合成IL-17E。

目前對IL-17家族中的IL-17B、IL-17C、IL-17D研究還較少。與IL-17A和IL-17F相同，IL-17B、IL-17C和IL-17D也可以引起炎癥介質的分泌。已經在幾種器官中檢測到了較低水平的IL-17BmRNA，其在軟骨細胞和神經元細胞中的表達水平比較高。由于IL-17B和IL-17E結合相同的受體，是否IL-17B和IL-17E具有相同或拮抗作用目前還不明確。炎癥部位的CD4+T細胞、樹突狀細胞、巨噬細胞表達IL-17C，大部分正常組織不表達。IL-17D與IL-17B同源性最高，可以刺激內皮細胞分泌IL-6、IL-8和GM-CSF。雖然在風濕結節中檢測到了IL-17D的表達，但IL-17D病理作用目前還不清楚。

2 IL-17受體

與IL-17家族類似，IL-17受體也形成了一個獨特的家族，包括 5個成員，分別是 IL-17RA（IL-17R）、RB、RC、RD、RE。IL-17RB、RC、RD、RE都與最先被發現的IL-17RA具有同源性［12-14］。IL-17家族細胞因子的受體是同源或異源二聚體，目前對于每個IL-17R和哪個配體結合還沒有完全弄清楚，已經確定的是IL-17A/A、IL-17F/F和IL-17A/F的受體是 IL-17RA/RC復合體；IL-17E的受體是 IL-17RA/RB復合體［15］。目前的資料提示IL-17RA可能是所有IL-17家族成員共用的信號傳導亞基，當然這個假設還需要進一步證實。

2.1 IL-17A和IL-17F受體：IL-17RA和IL-17RC任何一種缺失都可以完全阻斷IL-17A和IL-17F的生物學功能。IL-17A或IL-17F先與IL-17RA結合后，可以招募IL-17RC從而形成IL-17RA/RC復合物。這就提示當IL-17RA或IL-17RC分別和各自的配體結合后，能夠促進另一種受體與該復合物的結合，進而形成一個異源二聚體的受體復合物。

不同于IL-17RA的普遍表達，IL-17RC的表達局限于組織基質細胞和非造血細胞，如結腸、小腸、肺、前列腺、軟骨、腎臟、肝臟、心臟和肌肉組織中IL-17RC高表達，胸腺和白細胞中不表達［1］。這也解釋了為什么IL-17A或IL-17F主要對非造血細胞有調節作用，對造血細胞的作用是很局限的。

根據激活細胞的不同，IL-17RA信號可以誘導多種分子的合成，如細胞因子、趨化因子、抗菌肽、黏液素、基質金屬蛋白酶等。IL-17RA缺陷小鼠對多種炎性疾病，如風濕性關節炎、多發性硬化癥、哮喘，具有抵抗能力，但同時IL-17RA缺陷小鼠易發生多種病原體，如弓形蟲和白色念珠菌感染［16］。

2.2 IL-17E受體：IL-17RB是一種502個氨基酸殘基組成的跨膜單鏈蛋白，其氨基酸序列與IL-17RA有26%的同源性［3］。IL-17RB優勢表達在α半乳糖神經酰胺/CD1d二聚體陽性NKT細胞表面，這種NKT細胞是介導氣道過敏反應的主要細胞。小鼠初始CD4+T細胞、Th2細胞、Th9細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞、肥大細胞、肺、腎、骨和胎兒肝組織中都可檢測到IL-17RB表達［11］。

Chang等［10］證明IL-17RB敲除小鼠和IL-17RA敲除小鼠的脾細胞在接受IL-17E刺激后不能產生IL-5或IL-13。用IL-17E刺激Th9細胞，可以明顯增強IL-9的分泌，當 IL-17RA或 IL-17RB被敲除后，T細胞喪失了對IL-17E的這種反應。IL-17RA和IL-17RB組成的異源二聚體共同介導IL-17E的信號轉導，IL-17RB是 IL-17E的結合亞單位，IL-17RA在IL-17RA/RB復合體中的確切作用目前還不清楚。

2.3 IL-17R家族其他成員：IL-17RD主要表達在內皮細胞、上皮細胞和平滑肌細胞，在白細胞上不表達。與IL-17RB和IL-17RC相同，IL-17RD同樣和IL-17RA形成二聚體。目前IL-17RD的配體還不明確，IL-17RD/RA二聚體介導IL-17A的功能，突變IL-17RD的胞漿段后可以抑制IL-17A的功能。IL-17RD可能具有抑制作用，IL-17RD的過表達可以抑制成纖維細胞成長因子介導的Ras信號。

IL-17RE的配體及其介導的生物學功能目前還不明確，IL-17C可以結合IL-17RE，但結合后介導的作用并不明確。表達IL-17RE的細胞目前也沒有明確。

綜上所述，IL-17家族成員應該都與炎癥的發生相關，IL-17F的來源和功能與IL-17A最為相似，也同樣具有和IL-17A相同的抗感染作用，并且表現出相對較低的促炎活性。因此，如果將抗IL-17A治療與增強IL-17F或其他IL-17家族成員的功能相結合用于臨床相關疾病的治療，應該能在達到對自身免疫病和腫瘤治療效果的同時，不會影響機體的免疫防御功能。

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（本文編輯：趙麗潔）

R392.3

A

1007-3205（2013）03-0359-03

2013-01-05；

2013-03-05

河北省自然科學基金資助項目（C2010000474）；河北省教育廳資助項目（2011101）

楊麗娟（1975-），女，河北邢臺人，河北醫科大學基礎醫學院副教授，醫學博士，從事腫瘤免疫學研究。

10.3969/j.issn.1007-3205.2013.03.046