人體表皮生長因子受體3研究進展

天津市職業病防治院（天津300011） 劉津珠 鄭飛波 綜述

研究發現人體表皮生長因子受體（HER）家族與正常細胞的增殖、分化有關，并且調控腫瘤發生、生長和侵襲。表皮生長因子受體家族包括：EGFR（又稱erbB 1，HERl），HER2（erbB2），HER3（erbB 3）和 HER4（erbB4）［1，2］。隨著研究的深入，HER3和HER4在腫瘤的發生、浸潤和瘤細胞生物學活性判定方面逐步引起人們注意。現就HER3作一綜述。

1 HER3的作用機制

HER3又稱erbB3，其編碼該受體的基因位于12q13，其mRNA為6.2Kb糖基化的蛋白，分子量為160KD，含1342個氨基酸殘基［3］。HER3與EGFR、HER2的結構具有相似性，差別主要表現在胞內TPK區4個氨基酸順序及催化位點發生了變化，基礎研究表明同后二者一樣，在多種腫瘤組織中存在不同程度的HER3過表達，但均未見基因擴增及結構異常，其過表達可能系轉錄（mRNA水平）或轉錄后水平（蛋白合成）的上調引起。在臨床腫瘤中發揮生物學作用的是受體蛋白［4］。其在腫瘤中的生物學作用尚末完全闡明。

雖然研究HER2在腫瘤發生發展中的作用已經超過20年，但是腫瘤發生發展中，作為必要的組成部分的HER3的重要性才剛剛開始被理解。越來越多證據顯示，HER3的超激活（Transactivating）特質是相關受體如 HER1／EGFR和 HER2的致瘤的作用的一個重要方面。HER3在HER家族的信號網絡中具有獨特的作用。它不具有激酶活性，不能自行啟動下游信號通路［5］。但是HER3能夠與其它受體（特別是HER2受體）結合形成異源二聚體，參與信號傳導，使細胞生長失控和惡性化。HER3與HER2形成的異源二聚體活化磷脂酰肌醇3激酶途徑（PI 3K），激活AKT／NFkB抗凋亡級聯反應使癌細胞能抵抗凋亡［6，7］。研究表明，HER3表達上調是腫瘤細胞逃脫HER家族酪氨酸激酶抑制的機制。HER3和HER2形成異源二聚體后，HER3能夠對HER2轉磷酸化。針對HER2使用酪氨酸激酶抑制劑時，腫瘤細胞可以相應地上調HER3活性。當HER3表達上調時，逆轉轉磷酸化將變的非常困難。即使使用酪氨酸激酶抑制劑，HER3和HER2形成異源二聚體仍能保持活性，啟動下游信號通路［8］。

2 HER3的臨床研究

Connie G等通過組織芯片對4046例乳腺癌的患者進行研究，在10.0%的腫瘤證實存在HER3過表達，單變量分析顯示HER3是乳腺癌相關生存率降低的顯著標志物（P＝1.32×10-5）。此外，在 HER1和 HER2表達水平正常的腫瘤中，HER3的過表達對疾病相關生存率有顯著的負面預后效應（HR：1.541，95%CI：1.166～2.036，P＝2.37×10-3）。這一效應獨立于患者診斷時的年齡、雌激素受體狀態、腫瘤分級、腫瘤大小、淋巴結情況以及癌灶對淋巴管或血管浸潤的情況引起的效應。認為HER 3表達狀態是浸潤性乳腺癌患者的重要預后指標［9］。

HER2和HER3在非小細胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）組織中均有高表達，與NSCLC患者的預后密切相關。研究顯示HER3在正常肺組織中，該基因呈現弱表達。從交界區組織到腺癌組織、從臨床早期到晚期、從瘤細胞高分化到低分化，其過表達率均呈遞增趨勢，表明其可能參與了正常細胞的生長發育及肺腺癌的發生發展，其過表達可作為NSCLC預后不良的指標之一［10，11］。

HER3在卵巢癌中表達表達上調與患者生存率下降和對HER2靶向治療藥物單克隆抗體Pertuzumab耐藥相關，提示HER3在卵巢癌的亞型中起到功能性相關作用［12，13］。

Chow等利用免疫組化方法進行245例膀胱癌檢測發現，ErbB2，EGFR-ErbB2，ErbB2-ErbB3與患者的存活有關，可以作為評定患者預后的重要指標之一，尤其對于Ⅱ級（Grade 2）腫瘤EGFR-ErbB2-ErbB3與EGFR-ErbB2對第二復發（Second recurrence）具有臨床意義。至于ErbB2-ErbB3則似乎與患者的存活時問判定有一定關系［14］。

3 HER3的靶向治療研究

HER3與乳腺癌、肺癌和卵巢癌的發生發展密切相關，故HER3是一個潛在的治療靶點。HER3沒有激酶活性，無法直接針對HER3進行靶向治療。通過其他方面間接對HER3的治療可能是一種可行的策略。一些配體，如Neuregulins和Heregulin，能夠與HER3結合，阻斷Heregulin表達能夠抑制乳腺癌細胞的發生和轉移，所以HER3配體可能是潛在的治療靶點［15］。單克隆抗體可與HER3配體結合，阻止配體結合到HER3。針對二聚體的形成也是一種治療策略。單克隆抗體會結合到細胞外配體結合位點，阻礙了HER2與HER3或HER家族其他成員結合［16］。下游信號級聯反應發生在含有HER3的二聚體被激活后，針對下游信號傳導通路也是潛在的的治療靶點［17］。

4 結 語

HER3在惡性腫瘤發展中的作用逐步引起人們注意。HER3可能會導致腫瘤細胞的生長和擴散，是不良的預后因素。HER3是一個潛在的治療靶點。需要更多研究進一步闡明HER3在腫瘤發生發展中作用。

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