慢性丙型肝炎合并甲型血友病患者抗病毒治療的療效及安全性觀察

高麗英，趙 潔，郭利穎

(天津市第二人民醫院，天津 300192)

血友病患者需要反復輸注血制品防治出血，因此感染肝炎病毒的機率較大。研究發現，血友病患者中抗-HCV 陽性率為 8.82%～35.6%［1～4］。聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林是目前最有效的抗HCV治療方案［5］。目前，國內對于慢性丙型肝炎合并血友病抗病毒治療的報道較少［6］。2009年3月～2012年7月，我們觀察了慢性丙型肝炎合并血友病患者抗病毒治療的療效和安全性。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2008～2011年我院73例慢性丙型肝炎患者的病例資料，均符合2004年中華醫學會發布的《丙型肝炎防治指南》診斷標準。其中，慢性丙型肝炎合并血友病甲患者23例為觀察組，均為男性，年齡28～48(38.5±6.15)歲。普通慢性丙型肝炎患者40例，男23例、女17例，年齡23～55(39±7.31)歲。所有入選病例排除其他重疊病毒感染及合并藥物性肝損傷、酒精性肝損傷、自身免疫性肝炎的情況;無干擾素及利巴韋林應用禁忌證。兩組患者HCV基因型檢測均為非1型，肝功能、HCV RNA定量指標及病情程度比較無統計學差異(P ＞0.05)。

1.2 治療方法 所有患者均給予聚乙二醇干擾素α-2a(上海羅氏制藥有限公司)180 μg，1次/每周，皮下注射;口服利巴韋林300 mg，3次/d，療程48周。對觀察組患者嚴密監測注射部位及其他部位的出血傾向，監測凝血因子Ⅷ促凝活性(FⅧ∶C)，如FⅧ:C＜15%或有出血傾向，給予含有凝血因子Ⅷ的濃縮制劑或同時給予對癥止血處理。

1.3 觀察方法 觀察患者臨床癥狀如乏力、胃腸道反應及精神癥狀。分別于治療前、治療后4、12、24、48周及停藥后12周和24周進行肝功能、HCV RNA定量檢測。常規每月監測血、尿、大便常規，每3個月檢測甲狀腺功能、自身抗體。

1.4 療效判定標準 ①快速病學應答(RVR):治療4周時血清HCV RNA定量小于最低檢測限。②早期病毒學應答(EVR):治療12周時血清HCV RNA定量小于最低檢測限。③治療結束時病毒學應答(ETVR):治療結束時血清HCV RNA定量小于最低檢測限。④持續病毒學應答(SVR):治療結束隨訪24周，血清HCV RNA定量小于最低檢測限。⑤無病毒學應答:治療結束時血清HCV RNA未陰轉。⑥生化學應答:ALT低于正常值上限。

1.5 統計學方法 采用SPSS13.0統計軟件，計數資料應用四格表χ2檢驗及確切概率法。P≤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況 63例患者中共有59例完成48周療程，其中觀察組有1例因不良反應于12周后停藥，對照組有1例只完成8周后停藥，1例完成12周后停藥，1例完成24周后停藥。59例患者均完成24周隨訪。

2.2 病毒學應答情況 觀察組22例完成療程及隨訪，其中16例24周時獲得 RVR，占81.8%，獲得EVR 19 例(86.4%)，獲得 ETVR 20 例(90.9%)，其中2例無應答;隨訪12周時，2例復發，復發率9.1%。24周時2例復發，隨訪24周時獲得SVR 16例(72.7%)。對照組完成療程及隨訪37例，其中獲得 RVR 30例(81.1%)，獲得 EVR 32例(86.5%)，獲得 ETVR 34 例(91.9%)，3 例無應答;隨訪12周時，復發4例(11.8%);隨訪24周時，復發5例，獲得病毒學應答29例(78.4%)。兩組相比差異無統計學意義(P＞0.05)。

2.3 生化學應答 觀察組治療4周、12周、48周及停藥后隨訪24周時的ALT應答率分別為72.7%(16/22)、81.8%(18/22)、95.5%(21/22)、95.5%(21/22)，對照組分別為:81.1%(30/37)、86.5%(32/37)、94.6%(35/37)、94.6%(35/37)。兩組相比差異無統計學意義(P＞0.05)。

2.4 不良反應 治療過程中每位患者均有不同程度的不良反應，如發熱、精神癥狀、乏力、食欲不振、血細胞下降、脫發等，大多數患者可以耐受，經給予對癥治療可以緩解，未影響治療。觀察組中1例患者自4周始出現皮疹伴有瘙癢，并逐漸加重，給予抗過敏治療不緩解，于12周時停藥。對照組中有9例出現不同程度的精神癥狀，不同程度的失眠5例、頭痛2例、心情抑郁2例，其中1例應用干擾素后出現嚴重的精神異常，因有輕生傾向于8周時停藥;1例出現嚴重的頭痛、失眠癥狀于12周時停藥;1例在24周時出現甲狀腺功能亢進，予以停藥。不良反應中，觀察組乏力、食欲不振、精神癥狀發生率分別為43.5%、39.1%、39.1%，對照組為 11.4%、15%、15.0%，觀察組乏力、食欲不振、精神癥狀發生率高于對照組(P＜0.05)。觀察組中1例曾出現注射部位皮下血腫，經給予冷敷、壓迫止血及輸注凝血因子Ⅷ后緩解。同時更換注射部位，未影響治療。無因注射干擾素致出血而退出治療者。

3 討論

研究證實血友病合并丙型肝炎患者中，HIV陰性患者16～35年后，有癥狀的肝病患者發病率為3%～14%，與肝病相關的病死率為0～3%。研究發現，用馬爾科夫模型結合的治療效果預測20年后的感染，發現37%的血友病患者會有肝硬化，12%為肝細胞癌，19%的患者會因 HCV感染而死亡［7，8］。因此，對于血友病合并慢性丙型肝炎患者進行抗丙型肝炎病毒治療對于改善患者的預后、提高生存質量、延長患者生存期具有重要的意義。對于血友病合并丙型肝炎患者，國外學者應用聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林抗病毒治療，停藥后6個月的 SVR 達到 63%～95.6%［9～11］，但存在缺乏更長時間的SVR觀察的不足，而我國對于血友病合并慢性丙型肝炎抗病毒治療方面的報道較少。

本研究發現，觀察組患者應用聚乙二醇干擾素α-2a聯合利巴韋林抗病毒治療獲得 RVR、EVR、SVR，并獲得較好的療效，提示血友病患者在控制血友病的基礎上，堅持完成完整的療程后均可取得滿意的療效。但隨著停藥時間的延長，復發率增加，考慮與病毒基因型有關，患者反復輸注血制品也是一個重要因素。因此，對于慢性丙型肝炎合并血友病患者在停藥后，應縮短檢測病毒學指標的間隔時間，以期早發現、早治療。

觀察組患者接受聚乙二醇干擾素α-2a治療后出現乏力、食欲不振和精神癥狀發生率高，且癥狀較重，與患者長期病痛折磨、經濟壓力、對丙型肝炎認識不足等因素有關。精神癥狀主要表現為失眠、頭痛、輕度抑郁，均發生在治療的早期，多在8周以內，經過健康教育、心理疏導、病友間相互鼓勵可明顯緩解，可堅持完成療程。因此，對于慢性丙型肝炎合并血友病患者更需要關注其精神癥狀，應加強溝通，使患者正確認識疾病，樹立戰勝疾病的信心。進行干擾素注射時，避免進針過深和同一部位反復注射，注射后延長按壓和觀察時間，有助于避免出血。

綜上所述，對于慢性丙型肝炎合并血友病患者運用聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林，在有效防治出血基礎上，多數患者可以完成治療并可獲得較高的有效率和較好的安全性。

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