海藻酸鈉微球在原發性肝癌肝動脈化療栓塞治療中的應用

歐盛秋，蒙志斌，范立維，馬亦龍，趙 昌

(廣西醫科大學附屬腫瘤醫院，南寧530021)

經肝動脈化療栓塞(TACE)是中晚期原發性肝癌(簡稱肝癌)的主要治療手段［1］，但長期生存率較低。碘化油是TACE治療的常用栓塞劑，但會隨著血流的沖擊而消失［2］，阻塞的腫瘤血管再通，腫瘤繼續增長。海藻酸鈉微球是一種新型的血管栓塞劑。本研究對35例中晚期肝癌患者行碘化油肝TACE后予海藻酸鈉加固栓塞治療，效果較好。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 入選標準:①病理診斷或根據臨床診斷標準證實為肝癌;②BCLC分期B～C期;③Child-Pugh分級A～B級;④體力狀況(ECOG)評分0～2分;⑤根據改良實體瘤療效評估(mRECIST)標準，至少有1個可測量病灶，肝內病灶直徑≤15 cm;⑥ALT＜70 U/L、AST ＜100 U/L，腎功能正常;⑦預計生存時間≥3個月;⑧無TACE禁忌證。排除標準:①彌漫型肝癌;②門靜脈主干癌栓、下腔靜脈癌栓或遠處轉移者;③DSA提示動靜脈瘺且未能栓塞瘺口者;④孕婦及哺乳期婦女，或有嚴重心、肺等重要臟器功能不全及惡病質者。選擇2010年3月～2011年2月廣西醫科大學附屬腫瘤醫院符合條件的中晚期肝癌75例，隨機分為觀察組與對照組各35例。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 兩組均行TACE治療，化療藥物為吡柔比星30～60 mg和奧沙利鉑100～150 mg;經肝動脈插管灌注化療后先予碘化油栓塞，化療藥物及碘化油的具體劑量根據腫瘤大小、血供豐富程度及患者體表面積、肝功能情況而定;動靜脈瘺者先用彈簧鋼圈或明膠海綿條栓塞瘺口，或超選過瘺口后栓塞。觀察組碘化油栓塞后，根據腫瘤供血血管直徑選擇海藻酸鈉微球加固栓塞;栓塞過程中注意有無反流，一旦反流應立即停止栓塞。TACE每6～8周1次，共2個療程。

1.2.2 療效評價方法 患者每6～8周隨訪1次，每次隨訪包括詳細病史、體格檢查、ECOG評分、Child-Pugh分級以及腹部增強CT掃描。隨訪時間截至2012年8月，隨訪時間7～26個月。根據mRECIST標準進行療效評價，主要觀察兩組有效率(RR)、疾病控制率(DCR)、至疾病進展時間(TTP)及安全性。

1.2.3 統計學方法 采用SPSS16.0統計軟件。計數資料應用χ2檢驗，中位至疾病進展時間(mTTP)采用Kaplan-Meier法計算。P≤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組療效比較 2個療程后，觀察組CR 2例，PR 11 例，SD 17 例，PD 5 例，RR 為 37.1%，DCR 為85.7%;對照組分別為 3、7、12、13、28.6%、62.9%，兩組DCR比較，P＜0.05。至隨訪結束，觀察組存活13例，對照組8例;死亡49例，死因均為腫瘤復發或轉移。觀察組 mTTP為7.0個月，對照組5.6個月;兩組比較，P ＜0.01。

2.2 兩組不良反應比較 觀察組出現腹痛13例、消化道反應19例、肝功能損傷8例、乏力23例、肝膿腫1 例，對照組分別為5、21、6、20、0 例，經對癥治療后好轉，均未發生異位栓塞、肝功能衰竭、肝破裂出血等嚴重并發癥;兩組腹痛發生率比較，P＜0.05。

3 討論

單純TACE治療僅部分腫瘤組織完全壞死，可能與腫瘤供血動脈栓塞不徹底及術后側支循環形成有關［3］。在TACE治療中，栓塞劑的選擇尤為重要。目前，臨床上常用的栓塞劑有碘化油、明膠海綿和無水乙醇等，其中碘化油是應用最為廣泛的栓塞劑。碘化油為液體栓塞劑，可直接栓塞至動脈末梢及微小血管，并可作為化療藥物的載體，延長化療藥物在腫瘤內的作用時間，但碘化油隨著血流的沖擊而消失，腫瘤供血血管再通，導致腫瘤復發和轉移。

海藻酸鈉微球是一種固體血管栓塞劑，直徑100～900μm，在TACE治療中多選用100～450μm劑型，可直接栓塞至肝動脈末梢，在人體內的降解時間為3～6個月［4］，有利于增強栓塞效果。目前已有多項研究［5～7］表明，海藻酸鈉微球阻斷了血流對碘化油與化療藥物乳劑的沖擊，使藥物在腫瘤內的保持更為持久，從而提高了治療效果，減少了TACE治療次數，避免肝功能損傷。

本研究的主要終點為RR、DCR、TTP及安全性。國內多項研究［6，9，10］均采用瘤體的大小 RECIST 進行療效評價，本研究根據mRECIST標準對腫瘤治療前后腫塊CT增強顯影大小進行療效評價，較之前RECIST標準單純根據腫瘤大小評價相比，能夠更好的評價TACE治療腫瘤的局部療效及患者的TTP。本研究結果觀察組RR和DCR與王斌等［8］報道相符，且CR和PR例數均高于對照組，但統計分析無統計學意義，可能與入組例數較少及納入標準中BCLC分期、Child-Pugh分級、腫瘤大小、血管侵犯的程度有關，今后有待于進一步研究。而且DCR、mTTP與對照組比較，觀察組優于對照組。海藻酸鈉微球彌補了碘化油的缺點，栓塞時間長，在此期間栓塞的腫瘤細胞缺血、缺氧，避免受到血流沖刷的影響，導致腫瘤細胞壞死程度增加;對于低血供腫瘤病灶，碘化油不能較好進入腫瘤血管，起不到很好的栓塞效果，而海藻酸鈉微球顆粒均勻細小，能夠到達腫瘤末梢血管，易進入低血供腫瘤血管內，且不易形成側支循環，提高了低血供腫瘤的治療效果。

在不良反應觀察中，觀察組腹痛患者較對照組增多，考慮與腫瘤血供豐富程度、海藻酸鈉微球阻塞血管較為徹底及腫瘤的位置有關［11，12］，患者經止痛后患者疼痛緩解。在消化道反應、肝功能損傷、乏力等方面比較，觀察組與對照組相當，且經護肝、護胃、提高免疫力及對癥治療后恢復。觀察組經TACE治療后肝腫瘤短期內液化壞死并發肝膿腫1例，待肝膿腫形成厚壁后經皮肝膿腫穿刺引流，并根據引流物細菌培養及藥敏結果抗感染治療后恢復，考慮跟海藻酸鈉微球栓塞徹底、栓塞后腫瘤細胞壞死嚴重及TACE治療后患者機體免疫力下降有關。李靖等［13］在TACE中使用海藻酸鈉微球栓塞，在栓塞前灌注與未灌注化療藥物治療肝癌的臨床療效對比，差異無統計學意義，表明此法安全性較好。

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