宮頸碰撞癌1例并文獻復習

莫祥蘭，韋榮干，黃謨婉，盧軍營，周祥楨

(廣西壯族自治區人民醫院，南寧530021)

碰撞癌是指原發于同一宿主的同一器官或同一部位的兩種不同類型惡性腫瘤的組合，常發生于食道、胃、結腸、肺、皮膚、甲狀腺、乳腺、卵巢和子宮等部位。發生于宮頸的碰撞癌罕見，組織類型多為腺癌與鱗癌并存。文獻報道的宮頸神經內分泌癌與其他類型癌并存病例為混合性神經內分泌癌，即神經內分泌癌中同時含有其他類型的癌。宮頸小細胞癌與腺癌并存的碰撞癌相當罕見，本文報道1例并復習文獻，旨在加深對宮頸碰撞癌臨床病理特點的認識。

1 病例報告

患者女，32歲。因白帶增多2個月余，接觸性出血半個月余，于2010年7月入院。陰道內診檢查發現宮頸肥大，表面糜爛，觸之易出血。B超檢查提示:子宮頸實性占位，考慮宮頸癌。影像學檢查:腦、肺、肝、雙腎及腎上腺、雙側卵巢均未見異常。臨床疑為宮頸癌，予宮頸病變活檢術(3、6、9、12點)。活檢診斷為:宮頸小細胞癌。予廣泛全子宮切除術+雙側附件切除術+盆腔淋巴結清掃術。取宮頸病變活檢及手術病理標本，分別經4%中性緩沖甲醛固定，石蠟包埋，進行HE、免疫組化、原位雜交染色。免疫組化采用EnVison法，檢測腫瘤組織中細胞角蛋白(CK)、CK7、上皮膜抗原(EMA)、癌胚抗原(CEA)、p16、CD56、突觸素(SY)、嗜鉻素(CgA)、波形蛋白(Vimentin)、雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)的表達。試劑均購于北京中杉生物有限公司，具體操作步驟參照試劑說明書。原位雜交方法:檢測腫瘤組織HPV6/11和HPV16/18(PanPath，Amsterdam，the Netherlands)的表達，操作步驟參照試劑說明書。結果判斷:CK、CK7、EMA、CEA陽性信號定位于細胞質及細胞膜，SY、CgA和Vimentin陽性信號定位于細胞質，CD56陽性信號定位于細胞膜，ER、PR和HPV6/11、HPV16/18陽性信號定位于細胞核，p16陽性信號定位于細胞質和細胞核。免疫組化染色以10%以上腫瘤細胞出現陽性信號判為陽性病例，原位雜交染色以腫瘤細胞出現陽性信號判為陽性病例。

宮頸多點活檢術標本:肉眼觀:灰白破碎組織，1 cm×1 cm×0.3 cm，質脆。鏡下觀:腫瘤細胞體積小，呈圓形、卵圓形，核染色質細顆粒狀，似胡椒粉，核仁不明顯，胞質少，呈巢狀排列，見灶性壞死及大量凋亡細胞，間質纖維組織增生。免疫組化染色:腫瘤細胞中 CK、EMA、CEA、p16、CK7、CD56、SY 和 CgA均呈陽性，Vimentin、ER和PR呈陰性。原位雜交染色:腫瘤細胞HPV6/11和HPV16/18均呈陰性。

廣泛全子宮切除術+雙側附件切除術+盆腔淋巴結清掃術標本:肉眼觀:宮頸明顯肥大，黏膜面糜爛，宮頸管壁厚2.3 cm，切面灰白，質脆。鏡下觀:腫瘤由兩種成分組成，靠近宮頸外口腫瘤細胞(小細胞腫瘤成分)體積小，呈圓形、卵圓形，核染色質細顆粒狀，似胡椒粉，核仁不明顯，胞質少，呈巢狀排列，見灶性壞死及大量凋亡細胞;近宮頸管內口腫瘤細胞(腺樣結構成分)為柱狀上皮樣細胞，核卵圓形，輕度異型，可見核分裂像，呈腺樣排列;兩種成分獨立存在，相鄰處由纖維組織分隔，兩種成分均浸潤宮頸管壁深層。免疫組化染色:小細胞腫瘤成分:CK、CK7、EMA、CEA、p16、CD56、SY 和 CgA 呈陽性，Vimentin、ER和PR均呈陰性;腺樣結構成分:CK、CK7、EMA、CEA 和 p16 均呈彌漫陽性，Vimentin、ER、PR、CD56、SY和CgA均呈陰性。原位雜交:兩種腫瘤組織HPV6/11和HPV16/18均呈陰性。右盆腔淋巴結見腫瘤轉移，轉移癌為小細胞腫瘤成分。病理診斷:子宮頸碰撞癌:小細胞癌伴普通型高分化腺癌;右盆腔淋巴結轉移性小細胞癌。

手術治療后進行同步放化療及輔助化療。1個多月后出現右肺多發性轉移瘤，繼續化療;7個多月后出現肝、雙側肺及腦多發性轉移灶，予化療，輔以放療;確診后13個月因肝轉移性癌破裂出血，治療無效死亡。

2 討論

宮頸碰撞癌與混合性癌不同，碰撞癌中兩種不同類型的癌互相獨立存在，中間隔以非腫瘤性間質;而混合性癌是兩種或兩種以上不同組織類型的癌互相混合，相互間有移行關系［1］。本例普通型腺癌與神經內分泌癌獨立存在，兩者之間由纖維組織分隔，支持碰撞癌診斷。碰撞癌的發生機制尚不清楚，相關研究甚少。關于碰撞癌的發生機制目前有3種假說:①碰撞癌由兩種獨立的腫瘤克隆細胞發展而來;②具有同質遺傳基因的腫瘤克隆細胞有兩種遺傳基因表型，表現為完全不同的兩種組織學分化潛能的腫瘤類型;③在同一腫瘤克隆細胞發展過程中，遺傳基因的異質性使腫瘤細胞發展為并列的兩種組織表現形式，其實質是密切相關的亞克隆腫瘤細胞的組裝。Kersemaekers等［2］對2例宮頸腺癌與鱗癌碰撞癌病例進行遺傳學分析，發現兩種成分有共同的和不同的遺傳學異常，1例在腺癌和鱗癌成分中均檢出染色體1、2、6、18和X雜合缺失伴微衛星標志，不同的是鱗癌同時有3號染色體雜合缺失，而腺癌為15號染色體雜合缺失;另1例腺癌和鱗癌成分染色體6p和17出現雜合缺失，而腺癌成分同時有染色體6q和11q雜合缺失。Kersemaekers等的研究結果似乎更支持第3種假說。本例小細胞癌與腺癌兩種成分獨立存在，兩種腫瘤細胞均表達CK7、CEA和p16蛋白，且表達模式一致，推測兩種癌可能起源于同一個上皮多潛能干細胞。

研究已證實，宮頸鱗癌與腺癌的發生均與高危型HPV感染有關。HPV感染宿主細胞，下調宿主細胞抑癌蛋白表達，如通過 HPV編碼的E6和E7蛋白分別抑制p53和RB蛋白功能［3］。p16蛋白為抑癌蛋白，下調細胞周期素依賴激酶4和6的活性，抑制RB磷酸化，低磷酸化RB與E2F轉錄因子形成無功能的RB-E2F復合物，抑制細胞周期G1期向S期過渡。當E7蛋白與RB結合，E2F被釋放出來，游離E2F增多，反饋性上調 p16蛋白表達［4］。因此，p16蛋白過表達提示有高危型HPV感染。最近研究表明，宮頸神經內分泌癌的發生也與高危型HPV感染密切相關，主要為 HPV16和 HPV18感染［5，6］。本例小細胞癌與普通型腺癌組織均彌漫表達p16蛋白，表達強度和模式相似，提示兩種癌的發生均與高危型HPV感染有關。采用原位雜交方法未檢測到HPV，這可能與腫瘤細胞中病毒滴度低，原位雜交方法敏感度差有關。

文獻報道的宮頸碰撞癌絕大部分為腺癌與鱗癌并存，報道的腺癌與神經內分泌癌并存常為混合性神經內分泌癌［7～9］，即神經內分泌癌伴腺癌分化，兩種癌成分出現在同一腫瘤組織內，互相混合，并可見移行關系。由于碰撞癌位于同一部位，病變相互接近，且不同組織類型腫瘤相互獨立存在，遠處播散常為侵襲力較強的成分，影像學檢查無特征性，術前確診困難。本例宮頸多點活檢時只取到小細胞癌成分，活檢診斷為小細胞癌。因此，對活檢診斷為宮頸神經內分泌癌病例，應多點取材以除外碰撞癌或混合性神經內分泌癌。

在宮頸腺癌、鱗癌及神經內分泌癌中，鱗癌預后最好，神經內分泌癌預后最差［10］。上述類型的癌預后均與臨床分期有關。宮頸碰撞癌的預后可能取決于預后差的癌的組織學類型。本例患者初診時已有盆腔淋巴結轉移，轉移成分為小細胞癌，雖采取了手術、化療與放療等聯合治療，患者終因腫瘤播散死亡，生存期為13個月，其病程發展與宮頸小細胞癌相似。

總之，宮頸小細胞癌罕見，小細胞癌與腺癌并存的碰撞癌更罕見，其發病與高危型HPV感染有關，早診斷、早治療是改善患者預后的關鍵。

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