循環熱灌注化療治療肺癌惡性胸腔積液效果觀察

李作濤，曹望凱，莊玉春，劉 君，劉法榮，高 巖，韓其正，郝長城

(濰坊市第二人民醫院，山東濰坊261041)

惡性胸腔積液是肺癌晚期最常見的并發癥之一，嚴重影響患者生活質量和生存時間。2010年6月～2012年6月，我科應用體腔熱灌注治療機(VCHPM)循環熱灌注化療治療肺癌惡性胸腔積液，取得較好的臨床效果。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 肺癌合并惡性胸腔積液患者80例，男51例，女39例，中位年齡62歲，均經病理學或細胞學證實為肺癌，胸腔積液中均查到癌細胞。其中腺癌44例，鱗癌25例，其他類型癌11例。預計生存期均超過3個月，且均能耐受預計的治療方案。按隨機數字表法分為治療組和對照組，每組40例。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 治療組采用VCHPM胸膜腔循環熱灌注化療治療。治療前分別于患側胸壁腋前線第3、4肋間隙和腋后線第7、8肋間隙局部麻醉下放置直徑約1.5 cm的硅膠胸膜腔閉式引流管各1根。間斷緩慢放凈胸腔積液。灌注液由生理鹽水2 000 mL加順鉑(60 mg/m2)組成。胸腔內溫度控制在43℃左右，灌注時間為60 min，循環灌注流速為300～500 mL/min。灌注前預先胸膜腔內灌注灌注液300～500 mL，然后循環灌注。灌注后拔出上胸腔引流管，保留下胸腔引流管繼續保持胸膜腔閉式引流。

對照組采用VCHPM胸膜腔非循環熱灌注化療治療。治療前于患側胸壁腋后線第7、8肋間隙局部麻醉下放置直徑約1.5 cm的硅膠胸膜腔閉式引流管1根。間斷緩慢放凈胸腔積液。灌注液由生理鹽水100 mL加順鉑(60 mg/m2)組成。加熱至43℃后灌注到胸膜腔內，夾閉胸膜腔閉式引流管。灌注后囑患者每15 min在床上翻身1次，使藥液與胸膜均勻接觸，24 h后開放。引流量＜100 mL/24 h拔出胸腔閉式引流管。灌注期間均給予止吐、水化、補充電解質、地塞米松等對癥處理。

1.2.2 胸腔積液中游離活性癌細胞檢查 分別留取治療組體腔熱灌注治療前的胸腔積液和灌注后的灌注液，2 h內離心，沉渣涂片、固定、染色，光學顯微鏡下進行癌脫落細胞學檢查。觀察治療前后癌脫落細胞的細胞學變化。

1.2.3 體力狀態評分 采取 Karnofsky評分，分別在兩組患者治療前和治療后4周進行評分。

1.2.4 治療效果評定 治療后4周患者回院復查胸部CT、胸腔彩超。按照WHO癌性胸腔積液近期療效評價標準進行評定，以治療后的胸部X線、超聲和CT的影像診斷為依據。完全緩解(CR):胸腔積液完全消失并維持至少4周以上;部分緩解(PR):胸腔積液減少50%以上并維持4周以上;穩定(SD):胸腔積液減少不足50%，但估計增加不多于25%;進展(PD):胸腔積液增加超過25%或出現新的病灶。治療有效=CR+PR;治療無效(NR)=SD+PD。

1.2.5 不良反應評定 分別于治療前和治療后4周檢查血常規、腎功能。消化道的不良反應(惡心、嘔吐)觀察到治療后的72 h。參照WHO制定的抗腫瘤藥物毒性反應分度標準，采用5分度計量，以評定治療的不良反應。

1.2.6 統計學方法 采用SPSS13.0統計軟件。計量資料采用 t檢驗，計數資料采用 χ2檢驗。P≤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療效果 治療組CR 32例、PR 76例、NR 1例，有效率 97.5%;對照組分別為 27、6、7 例和82.5%。治療組有效率高于對照組(P＜0.05)。

2.2 體能狀態 治療組經治療后Karnofsky評分平均83.75分，對照組79分。治療組體能狀態改善強于對照組(P ＜0.05)。

2.3 細胞學觀察結果 光鏡下觀察治療組灌注前后的細胞學涂片發現，治療后脫落細胞減少，細胞碎片增加，可見早期凋亡核形態變化，部分細胞腫脹壞死。

2.4 不良反應 治療組體溫升高0.8～1.5℃，心率每分鐘增加10次左右，體溫和心率在治療后1 h恢復到治療前水平，無心慌、胸痛、胸悶癥狀;對照組無體溫升高和心率加快。治療組和對照組均出現外周血白細胞下降、血漿肌酐升高、惡心、嘔吐，但治療組程度均輕于對照組(P均＜0.05))。上述癥狀經止吐、補液后均消失。

3 討論

肺癌惡性胸腔積液的治療在肺癌的綜合治療中尤為重要，惡性胸腔積液如得不到及時治療，患者生存期僅為3個月［1］。研究發現，對胸膜癌性病變和胸膜腔游離活性癌細胞的控制是治療胸腔積液的關鍵［2］。目前，肺癌惡性胸腔積液的治療多以胸腔的局部治療為主。單純的胸腔內灌注以保留化療藥物、硬化劑、生物制劑等方法的治療有效率為40%～80%［3～5］。目前，腫瘤熱療已在臨床上廣泛應用，其可殺傷腫瘤細胞，對放化療有增敏協同作用。研究表明，43℃(治療溫度)作用60 min可有效殺傷肺癌細胞［6］。胸腔內有效治療溫度的控制與維持是熱療取得療效的關鍵。灌注液的溫度在傳輸管道中會隨熱量散失、體溫升高、血流加快、出汗等而下降。只有實時測定胸腔內的溫度，并根據溫度來調控加熱系統，才能維持和保證胸腔內的殺傷溫度。珠海和佳醫療設備公司生產的VCHPM由加熱裝置、灌注系統、控制系統組成，形成全封閉的實時監控和調節循環治療系統，實現了胸腔內灌注液溫度的實時監測和調控，保證了灌注液的有效治療溫度。

本研究治療組治療胸腔積液的有效率達97.5%，高于對照組的82.5%;治療組在治療后Karnofsky評分明顯高于對照組;不良反應發生率明顯低于對照組。分析有以下原因:①VCHPM循環熱灌注化療可有效控制胸腔積液的產生，減輕胸腔積液壓迫對心肺功能的不良影響，胸腔積液滲出減少，蛋白丟失減少;②循環灌注后直接開放引流管，不再保留灌注液，同時灌注順鉑的濃度低，減少順鉑與胸膜接觸的時間和濃度，順鉑通過胸膜吸收的劑量少，順鉑產生的不良反應;③熱療提高了機體的免疫力;④灌注液對胸膜腔治療后毒素的物理沖刷作用減少了毒素吸收。

在本研究中，通過對治療前后胸腔積液游離癌細胞涂片的細胞學觀察，發現治療后游離細胞數目減少，細胞崩解碎片增多，淋巴細胞增多，細胞腫脹壞死，可見早期凋亡細胞核的變化。有研究［8］發現，光鏡和透射電鏡觀察熱療前后胸膜活檢標本，以及利用DNA末端脫氧核苷酰轉移酶原位標記，均發現有凋亡小體，部分胸膜活檢標本見不到癌細胞浸潤。推測熱灌注化療治療癌性胸腔積液的主要機制為:①熱灌注化療具有對胸膜浸潤癌細胞和胸膜腔游離癌細胞凋亡介導的直接殺傷作用;②灌注液對胸膜腔的物理沖刷作用;③熱療后機體免疫功能增強。

總之，VCHPM循環熱灌注化療治療肺癌惡性胸腔積液有效率高，不良反應輕，具有臨床推廣應用價值。

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