宮頸病變合并妊娠的診斷及治療進展

龔小燕綜述 胡小青審校

1 定義

宮頸癌合并妊娠(cervical cancer in pregnancy)是常見的妊娠合并惡性腫瘤之一，目前比較統一的觀點為Sood等[1]提出的孕期、產時和產后6個月內發現的宮頸癌，并建議將其定義為妊娠相關性宮頸癌(cervical cancer associated with pregnancy)。據國內報道宮頸癌合并妊娠占宮頸癌的0.92%～7.05%。宮頸癌合并妊娠中，國際婦產科協會(federation international of gynecology and obsterics，FIGO)提到：Ⅰ期占69%～83%，Ⅱ期占11%～23%，Ⅲ期占3%～8%，Ⅳ期占0%～3%，由此可見宮頸癌合并妊娠患者以Ⅰ～Ⅱ期為主，并以鱗癌為主 (>80%)。

2 宮頸病變合并妊娠的特殊性

妊娠可影響宮頸病變的發展，宮頸病變又可影響妊娠的結局。宮頸病變的臨床癥狀一般是陰道分泌物增多、同房后陰道流血及陰道不規則出血，容易誤診為流產、異位妊娠、胎盤早剝、前置胎盤、早產等。而妊娠期患者常因擔心影響胎兒而拒絕做婦科檢查或陰道鏡檢查，導致診斷延誤及漏診。妊娠期血流豐富，雌、孕激素及腎上腺皮質激素的增加影響機體免疫功能；子宮血液循環的增加及臨產時子宮頸擴張，可使癌細胞更易經血液或淋巴轉移，加速宮頸癌的發展；且部分患者生育愿望強烈，需延期至產后治療，可能使宮頸癌預后不良。

早期宮頸癌一般不會影響妊娠；中、晚期宮頸癌患者，因其陰道酸堿度改變或因易繼發感染、大量陰道排液等不利于妊娠，影響胎兒發育和孕婦的營養狀況，易導致流產或早產；如經陰道分娩時可能引起難產及產時、產后大出血[2]。

3 宮頸病變合并妊娠的診斷

3.1 癥狀和體征

宮頸病變合并妊娠無明顯特異性臨床癥狀，與非孕期宮頸病變類似。多數患者早期無明顯癥狀，出現時則多表現為陰道分泌物增多、接觸性陰道出血及陰道不規則出血。因妊娠期患者擔心影響胎兒而拒絕做陰道鏡檢查、醫師擔心婦檢引起不必要的糾紛而忽略及接診醫師在診治此類孕婦時考慮不周而導致診斷延誤，因此對妊娠期間出現的陰道分泌物增多及流血均應引起高度重視，并且常規直視檢查宮頸。肉眼觀察宮頸，早期應與常見的宮頸慢性炎癥、宮頸糜爛鑒別。中晚期宮頸體征較明顯，易診斷。但應注意的是：妊娠時宮頸鱗-柱交界部受高雌激素影響外移，基地細胞增生活躍，可出現類似原位癌病變，產后6周可恢復正常。

3.2 輔助檢查

妊娠婦女早期行宮頸檢查有利于宮頸病變的早期診斷。妊娠期間一旦出現陰道分泌物增多、陰道出血或可疑宮頸病變時，均應及時行宮頸檢查。如果妊娠期婦女臨床表現、肉眼檢查或細胞學檢查結果提示宮頸高度可疑病變時，應做陰道鏡檢查，并在陰道鏡下做可疑部位活檢。目前多數學者認為，妊娠期間行宮頸脫落細胞學和陰道鏡檢查是較安全的。由于妊娠期宮頸充血明顯、活檢后易出血，應延長活檢部位壓迫止血時間。HPV和宮頸癌的發生、發展、治療和預防都有著密不可分的關系[3]。學者[4]指出在宮頸癌發生過程中，感染高危HPV后不僅導致抑癌基因、癌基因改變，基因缺失或突變以及細胞轉化等分子遺傳學的改變，還在逃避宿主免疫應答中具有重要作用。因此在妊娠婦女中開展HPV檢測來篩查宮頸病變也是非常必要的。

對于反復宮頸細胞學高度異常，但陰道鏡活檢不滿意的妊娠婦女，應行宮頸錐切術。檢查目的只是診斷而非治療。由于妊娠早期行宮頸錐切術容易導致流產，妊娠中晚期行宮頸錐切術可造成早產、感染及出血，圍產兒病死率也增高，因此應嚴格把握妊娠期宮頸錐切術手術指征[5]。手術時間應選擇在妊娠中期，錐切深度最好<10 mm[6]。因而，為了早期發現宮頸病變，對以前沒有行宮頸檢查的初診孕前體檢婦女及有臨床癥狀的孕婦，均應常規行宮頸脫落細胞學檢查，必要時行陰道鏡檢查。

4 宮頸病變合并妊娠的治療

宮頸癌合并妊娠的處理目前沒有統一的治療方案，要綜合考慮腫瘤的分期、孕周、患者對胎兒的需求程度、社會倫理學以及醫療條件等多方面的因素[7]。專家Sorosky[8]提出妊娠期宮頸癌的治療目標為：健康足月成熟兒、控制疾病和保留生育能力。

4.1 孕期處理

4.1.1 宮頸上皮內瘤變的處理 目前國內外大多數學者認為：妊娠期診斷的CINⅠ，因妊娠時宮頸鱗-柱交接部受高雌激素影響外移，多在產后6周恢復正常，所以可在注意觀察下至足月分娩然后繼續觀察到產后6周。妊娠合并CINⅡ～Ⅲ轉變為浸潤癌的幾率很小，而且多數患者在產后能自發消退[9]，故妊娠期診斷為CINⅡ～Ⅲ的患者如無浸潤癌表現，一般不推薦特殊治療，可每12周進行1次宮頸脫落細胞學檢查和陰道鏡檢查，產后6～8周再次進行評估后處理。

確診為宮頸原位癌的妊娠患者，如要求生育者，可繼續妊娠，但需嚴密隨訪。至妊娠足月時行剖宮產結束分娩，產后6周隨訪，若仍確診為原位癌則按非孕期原位癌處理。無生育要求的早期妊娠患者可先行流產，半月后做宮頸細胞學檢查及在陰道鏡指導下取宮頸活檢，確診為原位癌者行全子宮切除或次廣泛全子宮切除術，可保留正常的卵巢；孕中、晚期確診為宮頸原位癌而又不希望繼續妊娠者，先行剖宮取胎，繼之行筋膜外全子宮切除術或次廣泛全子宮切除術。有嚴重內科合并癥不宜手術者可先行流產，術后6～8周行冷凍、激光、微波或腔內放射治療[2]。

4.1.2 宮頸浸潤癌 ⅠA1～ⅠB1期宮頸浸潤癌：無論妊娠何時發現的宮頸錐切切緣陰性的ⅠA1期妊娠婦女，均可追蹤至妊娠晚期。《2011年NCCN宮頸癌臨床實踐指南》指出：妊娠合并宮頸癌多為早期，以Ⅰ期為主。一般來說，孕早期診斷的宮頸浸潤癌推薦終止妊娠處理疾病，對有生育要求者可進行以下治療：①ⅠA1期無淋巴血管腔隙浸潤者，可行宮頸錐切，切緣陰性者術后隨訪觀察；疑有淋巴血管腔隙浸潤者，可行宮頸廣泛切除術+腹腔鏡下盆腔淋巴結切除。②ⅠA2期和ⅠB1期腫瘤直徑≤2 cm患者，可行根治性宮頸切除術+盆腔淋巴結切除±腹主動脈旁淋巴結取樣。對無生育要求者，孕早期可先行流產，流產15天后按普通宮頸癌治療方法處理；孕中晚期不需要繼續妊娠的患者，可行剖宮取胎術后按普通宮頸癌處理；孕期>20周、堅決要求繼續妊娠者，酌情可期待至胎兒有存活能力后，行剖宮產術后按普通宮頸癌處理。法國的Dargent[10]首次提出FIGOⅠA2期的孕婦在胎兒成熟后可選擇陰道分娩再行根治性宮頸錐切治療，這是近10年來興起的治療宮頸癌合并妊娠的新方式，該手術的最大優點是在治療宮頸癌的同時，可以保留患者的生育功能。鑒于宮頸癌發病的年輕化，這種方法目前倍受關注。常見的做法是：首先在腹腔鏡下行盆腔淋巴結清除術，送病理檢查，如結果陰性，則切除包括80%的宮頸、其周圍的韌帶、部分陰道及穹窿，而保留部分宮頸、子宮及雙側附件。留下的宮頸殘端在經病理學檢查確定為陰性后，對保留的宮頸行宮頸環扎術，最后將剩余的宮頸與陰道殘端縫合銜接，但必須嚴格掌握手術適應證。梁志清等[11]也認為Ⅰ b期以內要求保留生育功能的患者可行根治性子宮頸切除加腹腔鏡下淋巴結切除術。目前尚無統一的手術指征，主要參考Roy等[12]提出的手術適應證，包括：患者有強烈的生育要求；臨床上沒有生育功能受損的證據；FIGO分期Ⅰa2～Ⅰb1期；病灶直徑≤2 cm；陰道鏡檢查時宮頸病變局限，無宮頸內口上的浸潤；病理類型為鱗癌或腺癌；行腹腔鏡淋巴結活檢后沒有淋巴結受侵的證據。從國外報道看，術后并發癥有宮頸狹窄、術后復發、再次妊娠后早產和自然流產，并且發生率高。國外已行此類手術300余例，術后1年內妊娠率為37%～61%。

ⅠB2～ⅡA1期宮頸浸潤癌：對于妊娠未滿20周者，多建議終止妊娠，行剖宮取胎術后同時廣泛切除全子宮和清掃盆腔淋巴結，年輕無卵巢病變患者可保留一側卵巢；對于妊娠超過20周，且對保留胎兒要求強烈者，可在嚴密監測下延遲到胎兒肺成熟后行剖宮產術，同時行廣泛性子宮切除加盆腔淋巴結清掃術，年輕無卵巢病變患者同樣可保留一側卵巢。

ⅡA2期以上宮頸癌：應首選放療，包括腔內后裝和外照射治療，治療時機視胎兒能否存活而定。若胎兒能夠存活，可先行剖宮產，而后采用放療；若胎兒不能存活，應根據妊娠期來決定放療時機。對于早期妊娠者，宜行直接放療，發生流產后即行刮宮術，流產后3周再給予腔內放療；對于中、晚期妊娠者，有學者主張延遲至胎兒存活后再行剖宮產，但另有學者認為，晚期宮頸癌不宜延遲治療，而應盡早行放療。

4.2 產褥期和產后診斷的宮頸癌

處理原則同非孕期宮頸癌。但對于ⅠA2～ⅠB1的想保留生育功能的患者，可考慮行擴大性宮頸錐切+盆腔淋巴結清掃術。

5 新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NACT)

NACT可使腫瘤體積縮小及消除癌灶周圍的小轉移灶，使臨床分期逆轉，為早期宮頸癌患者手術創造機會，提高生存率；還能增加延遲治療的時間，病情得以穩定或降低分期，獲得胎兒存活。Caluwaerts等[13]曾報道過1例，孕15周診斷的宮頸鱗癌ⅠB1期妊娠患者，經過6個療程順鉑治療后，孕32周時行剖宮產，同時進行根治性子宮切除和盆腔淋巴結清掃術，產后10個月嬰兒正常，母親無復發。另有學者認為新輔助化療后再手術，患者5年生存率比單獨放療增加15%[14]。

但從理論上分析，任何1種化療藥物都可能導致胎兒畸形，其致畸率依賴于孕齡、藥物種類和劑量。胎兒器官生長發育可分為3個階段：妊娠16周前，胎兒器官生長主要是細胞數量增加；妊娠17～32周，細胞數量也在增加，但主要是細胞體積增大；妊娠32周后，主要是細胞體積增大。因此，在孕16周前應用化療藥物導致胎兒畸形的發生率高，孕16周后的致畸風險率與一般人群相同，為1%～3%，主要引起胎兒發生胎兒生長受限(fetal growth restriction，FGR)、胎死宮內及早產等。就目前的證據來看，妊娠13 周后行NACT是安全的[15]。化療藥物中，甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、環磷酰胺、阿糖胞苷等對胎兒的毒性較大，主要引起胎兒生長受限、胎死宮內和早產等。需強調的是，腫瘤本身的作用、腫瘤或化療藥物引起的食欲不良以及早產，都可影響胎兒。針對宮頸癌最有效的細胞毒藥物是順鉑和紫杉醇。化療后分娩應延遲3～4周，不僅有助于恢復骨髓抑制，而且還能通過胎盤清除胎兒體內的細胞毒反應。孕35周后，不應進行化療，此時因胎兒可存活，應立即終止妊娠，母體按宮頸癌的原則處理。

6 分娩方式的選擇

對于分娩方式是否影響宮頸癌合并妊娠的預后有不同的觀點，多數學者認為經陰道分娩易發生出血、膿毒血癥、難產、腫瘤擴散，特別是外陰切口轉移，造成宮頸癌復發，且易引起大出血，因此主張以剖宮產為宜。也有學者認為早期宮頸癌可經陰道分娩。但Sood等[1]研究發現，陰道分娩是復發的最強獨立危險因素，臨床分期次之，提示陰道分娩可能會增加癌細胞的擴散。因此，FIGO推薦用剖宮產終止妊娠，除了錐切已切除病灶的患者。

綜上所述，宮頸病變合并妊娠的發生率雖低，但也是唯一能通過常規篩查診斷的婦科癌癥，其臨床癥狀及初步診斷方法與非孕期相似，只在進一步的診斷及治療方面有區別。治療比非孕期較復雜，需結合宮頸癌的臨床期別、妊娠周數、對胎兒的需求程度、孕婦身體狀況及醫療保健條件等因素綜合考慮。由于陰道分娩可能增加癌細胞的擴散幾率，是產后宮頸癌復發的最重要的影響因素。因而，多數學者認為妊娠期宮頸癌應選擇剖宮產結束分娩。多數學者認為妊娠對生存率沒有明顯影響，有學者[2]指出，早期宮頸癌妊娠組(ⅠB、Ⅱ期)與非妊娠組的5年生存率相近(75%)，而晚期(Ⅲ、Ⅳ期)病變妊娠婦女的生存率低于非妊娠者(16%對28%)。因此，對于宮頸病變合并妊娠的患者，早期診斷及治療尤為重要。

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