二次厄羅替尼治療晚期肺腺癌1例報告

張 潔 班麗英

1 病例介紹

患者男性，43歲，無吸煙史，2007年7月因體檢發現“右肺占位”，進一步CT 檢查：右肺中葉內側段見一不規則病變，呈串珠樣長條形，最大截面6.8 cm×2.2 cm，胸膜增厚，雙肺多發結節，大的約0.8 cm，部分結節內可見小空洞。縱膈2R、4R、4L、5區可見多發腫大淋巴結，大的約1.6 cm×1.1 cm。2007年7月18日行右肺中葉活檢：肺腺癌，中-低分化，邊緣見細支氣管肺泡癌結構。診斷：右肺癌(CT4N2M1)雙肺轉移。采用GP(GEM+DDP)化療6個周期，復查肺CT：肺內病灶縮小減少，療效：PR。2008年3月出現右胸悶痛，肺CT檢查示肺內病灶進展，因為是二線治療，按照NCCN指南可不行EGFR檢測，故予以厄羅替尼第一次口服靶向治療，皮疹Ⅱ度。2008年6月18日行肺CT檢查：雙肺內病灶較上一次縮小減少，療效：PR。2008年9月發現雙例鎖骨上雙頸部淋巴結腫大；肺CT：雙肺內病灶較2008年6月進展。診斷：右肺癌(CT4N3M1)，伴雙肺多發轉移。給予培美曲塞+DDP化療6個周期，復查肺CT：肺內病灶縮小減少，療效：PR。2009年5月15日復查CT發現肺內病灶進展，患者拒絕化療，因第一次厄羅替尼治療有效，故給予厄羅替尼第二次口服，皮疹Ⅲ度。2010年1月復查CT，療效評價為CR，繼續用藥維持治療。2010年12月28日行肺CT檢查未見異常。上腹CT：肝多發性轉移，腰椎轉移。診斷：右肺癌(CT4N2M1)骨轉移、肝轉移。腰椎給予放療止痛，給予培美曲塞單藥化療2個周期，療效為PD，雙肺多發轉移，患者拒絕繼續化療。于2011年2月應用厄羅替尼+索坦聯合治療，患者出現乏力(Ⅳ度)及血便；療效為PD。2011年5月給予單藥索拉非尼口服，療效為PD。2011年8月4日咳喘加重，復查肝肺CT病情進展，給予對癥治療。初診時標本經中國醫科院腫瘤醫院行EGFR檢測，結果顯示：未見EGFR基因18、19、20、21外顯子突變。2012年1月17日患者因呼吸衰竭而死亡。

2 討論

2.1 GP化療結合厄羅替尼靶向治療非小細胞癌的療效

近年來，非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)治療得到了迅速發展。ECOG1594試驗確立了第三代化療藥物(如紫杉醇、多西紫杉醇、培美曲塞、健擇、長春瑞濱等)聯合鉑類在晚期NSLC一線標準治療的地位。IPASS研究(一線吉非替尼vs PCb)表明表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)可一線用于EGFR突變患者。但大多數晚期NSCLC患者在初次治療后病情進展。本例患者2007年初診予GP化療有效，進展后選用厄羅替尼靶向治療。

EGFR-TKI具有特異靶向性和非細胞毒性作用，可以將表皮生長因子受體酪氨酸激酶的活性阻斷，從而抑制腫瘤細胞的生長、轉移及其血管生長，最終使腫瘤細胞凋亡。預測TKI治療反應的臨床指標包括女性、無吸煙史、亞洲和腺癌。在分子預測相關指標中，EGFR基因突變情況是最主要的決定人群指標，而其中較常見的是EGFR第18、20外顯子突變(占10%)和第19外顯子缺失(占45%)以及第21外顯子的L858 R位點突變(占40%～45%)。而在BR21的相關研究中，厄羅替尼在所有亞組均具有明顯的優勢[1-2]。厄羅替尼等EGFR-TKI藥物對部分非小細胞肺癌患者具有較好的療效，但維持時間較短，中位疾病進展時間約為6～8個月，表明存在獲得性耐藥現象。本例晚期肺腺癌患者在通過厄羅替尼治療3個月后PR，而繼續用藥到6個月后出現復發，考慮可能為獲得性耐藥。已有研究報道[3-5]，吉非替尼耐藥繞過EGFR，從而激活其下游信號通路發揮作用，這些耐藥機制被統稱為“旁路激活途徑”，c-Met基因擴增獲得吉非替尼耐藥是通過修復由ErbB3反式激活介導的PI3K/Akt通路來完成的 ，但c-Met基因擴增影響PI3K/Akt通路中的具體位點仍不清楚，尚待進一步深入研究。

2.2 EGFR-TKI耐藥的抑制劑

Neratanib(HKI-272)、BIBW2992、PF29980是不可逆EGFR-TKI抑制劑，號稱“二代EGFR-TKI”，Ⅱ期臨床研究結果顯示其對EGFR-TKI耐藥的患者有一定的治療效果，但有待進一步完善，Ⅲ期臨床試驗正在進行中。ARQl97、PF-234106是通過選擇性抑制ALK和MET融合基因發揮作用的TKI抑制劑，其Ⅰ期臨床研究顯示有較好的抗腫瘤作用，相關Ⅱ/Ⅲ期臨床研究正在進行中。另外，對于聯合用藥厄羅替尼聯合血管內皮生長因子受體抑制劑也有相關研究，以期望獲得相加和相乘的細胞穩定效應。其Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗患者入組標準其必須是非鱗型Ⅲ/Ⅳ非小細胞肺癌患者，以前曾接受過1個或多個療程的化藥治療，以40例入組，34例為Ⅱ期臨床試驗研究，其結果總有效率為20%，無疾病進展為6.2個月，中位生存時間為12.6個月[6]。研究[7]表明，EGFR-TKI只阻斷其中1種信號通路，以致于其它通路可能成為腫瘤細胞逃逸的機制；然而多靶點TKI能直接抑制腫瘤細胞增殖，將腫瘤新生血管的形成阻斷而間接抑制腫瘤細胞的生長，這種用于非小細胞肺癌治療的多靶點TKI還沒有上市，還處于臨床試驗研究階段。E2501結果顯示，索拉菲尼比安慰劑可顯著改善患者PFS(3.6個月 vs 2.0個月，P=0.009)，且有延長患者OS的趨勢(11.9個月 vs 9.0個月，P=0.18)[8]。ZEPHYR兩組患者總生存期無顯著性差異，但凡德他尼組PFS較安慰劑組患者為長[9]。

有些研究[10-12]報道，EGFR-TKI治療進展后經過化療等逆轉耐藥二次治療仍有效，但具體機制仍不清楚。本例患者厄羅替尼6個月治療進展后化療，再次進展時因考慮原厄羅替尼有效且患者耐受性好，故二次應用厄羅替尼，仍然有效，達CR，患者生活質量高，此期間一直上班。于二次厄羅替尼治療19個月后病情進展。但再次化療無效，第三次應用厄羅替尼，并聯合多靶點藥物無效。患者此時于中國醫科院腫瘤醫院以初診時標本EGFR檢測，結果顯示：未見EGFR基因18、19、20、21外顯子突變，而此前二次厄羅替尼治療療效較好，與其EGFR檢測結果不符，可能因為時間長、標本的保存等因素有關，但既往也有EGFR不突變者厄羅替尼有療效的報告[13-16]，很遺憾本患者最終未能取得治療后適時標本EGFR檢測。最終患者死于呼吸功能衰竭。

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