老年抑郁與帕金森病

朱芳芳 耿德勤

抑郁癥是老年期最常見的精神障礙之一，老年抑郁癥廣義指存在于老年期(≥60 歲)這一特定人群的抑郁癥，狹義的老年抑郁癥是指首發于老年期(≥60 歲)的原發性抑郁癥，老年抑郁是老年人群中極為常見的負性情緒，是影響老年人群心理健康水平的重要因素之一，其往往與軀體和社會問題并存。一項大規模國際研究顯示，在合并≥2種慢性軀體疾病的患者中抑郁癥的患病率為23%，而軀體健康對照組僅有3.2%［1］。2010 年曾有調查顯示，軀體疾病與抑郁癥共病的發生率，糖尿病為11%，癌癥為15%，心肌梗死為20%［2］，帕金森病(PD)為40% ～60%［3］。由此可見PD 是老年抑郁患者最常見的共存疾病，其對老年患者生活質量的影響不能忽視。

1 老年抑郁特征

1.1 危險因素及病因 據文獻報道老年抑郁患病率高達老年人口10% ～20%［4］。其發病的主要危險因素包括:女性、獨居、社會經濟水平低下、社會支持少、新近發生不良生活事件、認知功能下降、日常活動能力受損、慢性軀體疾病［5］等。其中，慢性軀體疾病是老年抑郁的重要影響因素，如PD。老年抑郁癥的病因仍在探索當中，其發生及持續可以理解為是由各種易患因素的交互作用而發生的，包括遺傳因素、人格因素、認知因素、年齡相關的神經生物學改變以及老年頻發的各種應激性生活事件等［6］。

1.2 臨床表現 老年抑郁最常見的癥狀主要有:情緒低落、思維遲緩、思維內容障礙及意志活動減少，軀體不適和睡眠障礙等表現，有時出現妄想與自殺。老年抑郁癥的臨床癥狀特點與中青年的相比有很大的差異，癥狀呈多樣化且趨于不典型，異常情緒表現為焦慮、激越及抑郁的混合狀態。抑郁癥對老年人身心健康危害嚴重。研究表明，抑郁會導致老年人軀體功能下降，對于患有慢性軀體疾病的(如PD)老人來說，老年抑郁還使其臥床時間延長、疾病的致殘性增高。

2 帕金森病抑郁(Parkinson's disease depression，PDD)

PD 是中老年常見的慢性進行性神經系統變性疾病，以運動障礙為主要癥狀，臨床主要表現為靜止性震顫、肌強直、運動遲緩、姿勢反射異常。抑郁是PD 最常見的非運動癥狀。抑郁可加重患者的認知功能損害和運動障礙，是影響PD 患者治療的重要因素［7］。

2.1 發病率 目前對于PDD 發病率的研究較多，國外報道在4% ～75%［8］，平均的發病率約40%［9］。1 項關于PDD 患病率的meta 分析顯示，在36 個入選的研究中，約17%的PD 患者有重度抑郁，22%為輕度抑郁，13% 有惡劣心境障礙［10］。盡管報道不一，但PDD 對患者生活質量的影響往往比運動障礙更嚴重［11］。

2.2 PDD 臨床表現 與非帕金森病抑郁相比，PDD 有其自身特點［12］，PDD 患者主訴的憂傷感、快感缺失、自責自罪感等典型的內源性抑郁癥狀較輕，精力下降較輕，但焦慮、認知損害、激惹、注意力集中困難、無自殺行為的自殺意念癥狀較重。PDD 還可伴發較高比例的焦慮癥狀和驚恐發作。PDD 的發生時間常呈雙峰，最高峰常發生于PD 的早期或進展期。另外，PDD的發生與運動癥狀的波動相關，有些患者在“關”期能達到重度抑郁的診斷標準，而在“開”期甚至沒有抑郁癥狀［13］。

3 PDD 發病機制

PD 伴發抑郁的發病機制尚不清楚，大部分學者認為是與內源性生物學改變有關，但也有外緣性心理因素存在。

3.1 神經生物學改變 內源性抑郁假說認為，PDD 的發生與以下大腦區域、神經網絡和神經遞質有關:(1)紋狀體－額葉及邊緣系統神經通路;(2)皮質下核團;(3)5－羥色胺(5－HT)能、NE 能、DA 能等神經遞質。一些學者認為PD 影響了紋狀體－額葉及邊緣系統的多巴胺通路，使紋狀體－額葉及邊緣系統的功能受到影響而下降，最終產生抑郁。近期研究發現PD 患者情緒、情感障礙的產生是腦干單胺和吲哚胺傳入纖維及皮下核團神經變性的結果，其中一些核團神經元變性可能與抑郁發生有關，如腹側背蓋區、下丘腦、中縫背核［14］。有報道在抑郁癥患者血漿及腦脊液中5－HT 的主要代謝產物5－羥基吲哚乙酸濃度(5－HIAA)減少，5－HT 拮抗劑對PDD 患者的治療有效，也提示PDD患者與5－HT 的代謝有關［15］。另有研究發現，PDD 發病與5－HT 轉運體蛋白 (serotonin transporter，SERT)的功能失調有關［16］。NE明顯減少還可以影響注意力、記憶力和認知功能，PD 患者由于藍斑和中縫核中色素神經元明顯喪失，5－HT 和NE 的分泌均顯著減少，易導致患者出現抑郁癥狀。早有報道PDD 與邊緣系統多巴胺和去甲腎上腺素的減少及功能障礙有關。PD 的病理生理過程都存在內源性大麻素系統的紊亂，后者在情感和行為控制中有一定作用，可能是直接改變，或者通過其他神經遞質的相互作用而發生改變［17］。另外，炎性因子在原發性抑郁癥的發病中起一定的作用，并且與PD 的發生有關，如神經生長因子、細胞因子［18］。這些都支持PDD 具有神經生物學改變的病理基礎。

3.2 神經影像學改變

3.2.1 MRI 及功能MRI:PDD 患者多有大腦皮層或皮層下核團神經元的變性、丟失。定量MRI 測量顯示，PD 患者與健康對照者的灰質密度沒有差別，但PDD 者的雙側眶額回、右側顳區、邊緣系統的灰質密度減少。扣帶回前部灰質密度下降也見于PDD 者［19］。有研究應用功能核磁共振對2 組嚴重程度相當的PD 患者(1 組為PD 伴重型抑郁，另1 組為PD 不伴發抑郁)進行比較研究，顯示PD 伴發重型抑郁者較不伴發抑郁者左側丘腦背中部和額前皮質中部皮層活動減少［20］。以上研究顯示，PDD 者大腦神經元的變性和丟失主要集中在額葉、邊緣系統等部位。

3.2.2 單光子發射計算機斷層成像(SPECT):有研究者用SPECT 技術研究伴或不伴PD 的重型抑郁患者局部腦血流的差異。研究組包括11 例PD 伴重型抑郁者、14 例不伴發抑郁的PD 者、12 例不伴PD 的抑郁癥患者。在抗抑郁治療前和治療后12 周SPECT 檢查發現，PD 患者枕區和枕前區血流減少。PD 伴發抑郁者額葉皮層血流量減少，枕區較大區域既有血流增加也有血流減少。血流增加可能由于PD 者的變性和多巴胺治療，血流減少可能由于器質性病變導致血流灌注不足所致。這些結果提示:PD 伴發抑郁可能是在PD 基礎上存在更嚴重和更廣泛的神經變性障礙［21］。

3.2.3 PET:Mayberg 等［22］應用正電子發射掃描(PET)發現，PD 伴發抑郁者的尾狀核、前額葉皮層和額眶下皮層的代謝活性下降，PD 患者前額葉－基底節－下丘腦環路的代謝減低。

由此可見，神經解剖結構的改變與腦血流的改變，皮層代謝功能異常是PD 伴發抑郁的原因，由此推斷抑郁的發生與特殊皮層、皮層下通路的神經變性、神經元丟失有關。

3.3 心理因素 因PD 屬錐體外系疾病，主要影響患者的運動功能，使患者喪失工作能力，影響日常生活，隨著癥狀的加重，患者十分痛苦，常有自悲絕望感，從而產生抑郁癥狀。

4 診斷與評估

由于受運動癥狀和其他非運動癥狀的影響，PDD 的診斷比較困難。首先，抑郁和PD 的癥狀常重疊存在。另外，30% ～40% 的PD患者有某種程度上的認知功能損害，即所謂的癡呆，這就增加診斷的難度［23］。其次，PD 患者“開關”現象也會干擾抑郁的診斷。

目前，對于PDD 的診斷仍以美國精神障礙診斷與統計手冊第4 版(DSM－IV)為金標準。Reijnders等［10］和Inoue 等［24］研究表明，使用DSM－Ⅳ作為診斷標準將降低對PDD 的診斷陽性率，但又不能僅根據某一個量表的劃界分來診斷PDD。近期也有研究比較了不同量表的信效度后顯示，老年抑郁量表因簡便和心理測量學特性良好，被認為是最適用于PD 患者的自評篩查量表［25］。衡量伴有癡呆的PD 患者抑郁程度時，康奈爾癡呆抑郁量表可能尤其有效，但是，為了避免運動障礙對抑郁評分的影響，評估運動癥狀嚴重性的量表如PD 統一評分量表也應該同時檢測以調整混淆因素。老年抑郁量表、醫院焦慮和抑郁量表因不包括運動癥狀的評估條目，因而適合于PD 患者不同病期時抑郁嚴重性的檢測。

5 治療

臨床上治療PDD 的藥物主要是:三環類抗抑郁劑(TCAs)和選擇性5－HT 再攝取抑制劑(SSRIs);單胺氧化酶抑制(MAOI)劑和多巴胺受體激動劑及中醫中藥的干預等。

5.1 TCAs 和SSRIs TCAs 治療抑郁有很長的歷史，TCAs 通過阻斷去甲腎上腺素的再攝取，進而影響基底節的多巴胺水平，阻斷中縫系統和額前葉的5－HT 再攝取，在改善抑郁的同時，與SSRIs 相比尚能改善運動癥狀。但由于抗膽堿能和心臟副作用，其使用受限。但是，最近的研究使TCAs 又受到關注［26］。一項包括52 例PDD 患者的隨機安慰劑對照臨床試驗，比較SSRIs 類藥物帕羅西汀控釋片、TCAs 去甲替林和安慰劑，發現去甲替林對抑郁治療有效，而帕羅西汀控釋片無效［27］。Devos 等［28］在48 例PDD患者中進行類似的臨床隨機雙盲對照試驗，比較SSRIs 類的西酞普蘭、TCAs 類的地昔帕明和安慰劑的療效;經過2 周的治療之后，西酞普蘭組的抑郁沒有改善，而地昔帕明組顯示抑郁有顯著的改善;治療30 d后，西酞普蘭組和地昔帕明組的抑郁都有顯著的改善。這些研究結果說明，TCAs 類藥物不一定比SSRIs類藥物的耐受性差，而SSRIs 類藥物可能并不那樣有效。SSRIs 通過抑制5－HT 再攝取，增加中腦邊緣系統的5－HT 水平而發揮抗憂郁作用，常見的不良反應有胃腸道反應、性功能障礙等，但無明顯抗膽堿和心血管不良反應。梅海云等［29］觀察舍曲林對PDD 患者的療效，結果顯示治療組評分減少明顯，其療效明顯優于對照組。馮艷等［30］將80例PDD 患者隨機分2 組，對照組患者根據PD 病情予以常規藥物，治療組在對照組治療的基礎上給予帕羅西汀，每日早晨服用20 mg，療程均為8 周。結果顯示治療組療效明顯優于對照組。

5.2 MAOI 可以分為兩種亞型:MAO－IA (如嗎氯貝胺)，可以抑制5－HT 和去甲腎上腺素的代謝;MAO－IB(如司來吉蘭)可以抑制多巴胺的代謝。司來吉蘭最初被用來治療抑郁，但目前已更多地用于治療PD，特別是在PD 的早期階段，對運動癥狀較為有效，并且可能有減緩病情進展的作用。嗎氯貝胺是一種經典的MAO－IA 抑制劑，對重度抑郁和PDD都有改善［31］，同時也能抑制30%的MAO－IB;因此，其能提高DA 的水平。當同時服用SSRIS 和單胺氧化酶抑制劑時，可能發生類血清素綜合征，有致命危險，應當特別加以注意。

5.3 多巴胺受體激動劑 臨床數據表明多巴胺受體激動劑有抗抑郁作用，目前研究較多的是普拉克索。普拉克索作為非麥角類多巴胺受體激動劑，對多巴胺D3 受體有較強的親和力，可較好地緩解PD 伴發的抑郁癥狀。最近一個隨機、雙盲研究比較普拉克索和安慰劑對296例輕到中度PDD 患者的療效，結果顯示普拉克索組的老年抑郁量表評分好于安慰劑，能有效改善PDD 患者的抑郁癥狀，且能穩定運動癥狀，這是唯一較為權威的臨床試驗［32］。5.4 電休克治療(ECT) ECT 已被證實對PDD 有效，ECT 治療抑郁的作用機制不是很清楚。ECT 在發揮抗憂郁的同時還有改善運動功能的作用，且治療起效快，但持續時間較短，其治療后不可避免地會復發而且可能出現譫妄等并發癥。

5.5 心理輔導和治療 在治療老年抑郁時應以心理輔導為主，治療也不能忽視。一般的輕微抑郁可不需常規抑郁藥物，而應進行包括生活治療、家庭、婚姻、子女等問題的輔導。尤其在抑郁初期主要表現為心理和情感上的消極低落，在病癥上仍無明顯癥狀時，除輔以必要的調理性藥物之外，應以心理治療和情感關懷為主。

6 結論與展望

總之抑郁是PD 最常見的并發癥之一，可加重患者的運動障礙，嚴重影響患者的生活質量和疾病預后。目前對PDD 的流行病學特點有一定程度的研究和認識，但是受運動癥狀和其他非運動癥狀的影響，診斷較困難，其發病機制的研究還有待進一步完善。關于抑郁的治療，尚需大樣本多中心的病例對照研究以發現合適的治療方案。

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