老年抑郁癥和阿爾茨海默病關系的再認識

袁勇貴 盧娜

阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)為老年期癡呆中最常見類型，約占老年期癡呆的50% ～70%。狹義的老年抑郁癥是指＞60歲首發的抑郁癥，又稱為晚發性抑郁癥(late-onset depression，LOD)，而廣義的老年抑郁癥既包括＜60歲發病的患者，也包括＞60 歲首發的患者，即 late-life depression(LLD)。然而，抑郁癥狀在AD 患者，尤其是輕度AD 患者中，比在正常人中多見，而LLD 也常常存在認知功能障礙，許多LLD 患者最終發展為癡呆。隨著社會老齡化進程的加快，LLD 和AD 的患病率逐年升高，已分別高達4% ～13%和3.7%～7.8%，并隨著年齡的增加而上升［1-2］。然而，LLD 和AD 臨床癥狀的交迭，給二者的早期診斷和鑒別診斷帶來了困難。

1 LLD 和AD 的3 種關系模式

1.1 LLD 和AD 是兩個獨立的疾病單元 在當前的診斷標準中，抑郁癥和AD 是兩個獨立的疾病單元。兩者具有各自獨立的診斷標準，治療上二者也不盡相同［3］，抗抑郁治療能較好地改善LLD 的抑郁癥狀，而AD 患者需給予改善認知、提高記憶、促進腦代謝和擴張腦血管等多項治療，預后仍不佳。

1.2 LLD 是AD 的風險因素 抑郁病史可使患者發生癡呆(尤其AD)的風險增加1 倍，并且癡呆的發生與抑郁癥狀嚴重度、抑郁終生持續時間和抑郁發作次數均存在顯著關聯［3］，提示老年抑郁癥可能是AD 的獨立風險因素。

1.3 LLD 和AD 可能是同一疾病在不同階段的不同表現 二者具有共同的病理生理機制，并且抑郁和癡呆發生之間的間隔越短，其風險越大［3］。提示當抑郁癥狀和認知癥狀的發生在時間點上相接近時，則有可能是由于同一神經病理學過程。該假說與抑郁是癡呆風險因素的假說互相矛盾。

2 LLD 有很高的AD 轉化率

隨訪研究發現，LLD 具有很高的AD 轉化率。Bhalla 等［4］對56例老年抑郁癥患者隨訪1 年后發現，盡管抑郁癥狀已完全緩解，仍有45%的患者存在認知損害(主要包括視空間能力、信息處理速度和延遲回憶);入組時存在認知損害的患者中94%仍存在認知損害，23%認知正常的患者1 年后也出現了認知損害。我們的研究也發現，老年抑郁癥患者的輕度認知障礙(mild cognitive impairment，MCI)發生率在46.7% (28/60)［5］，2 年后隨訪顯示，伴MCI 的老年抑郁癥發展為癡呆的占14.3%(4/28)，而正常對照組只有3.1%(1/31)。Alexopoulos 等［6］研究發現，27 例伴有認知損害的老年抑郁癥，3 年內43%發展為癡呆。上述研究均提示LLD患者的認知損害可能是其特異性特征，經抗抑郁治療抑郁癥狀緩解后認知損害仍然存在，并且這種認知損害增加了其發展為AD 的風險。

3 特殊類型LLD 的高風險性

目前已有研究證實，幾種特殊類型的LLD 具有很高的AD 轉化率。

3.1 抑郁性假性癡呆 抑郁性假性癡呆是指一部分LLD 患者在病程中出現認知功能障礙，且其嚴重程度足以滿足老年性癡呆的標準，但在短時間內這種認知損害是可逆的［7］。但大多數研究表明這種認知功能障礙具有實際的診斷意義。3.2 伴執行功能損害的LLD 執行功能主要依賴額葉-紋狀體環路，它可作為反映額葉-紋狀體受損程度的一個指標。執行功能水平可以作為LLD 復發易感性和治療難度的預測指標。Alexopoulos 等［8］發現老年抑郁癥的執行功能障礙表現為精神運動遲緩，活動興趣減少，內省力受損和突出的行為障礙。Sheline 等［9］發現，對5 個方面認知功能(情節記憶、語言、工作記憶、執行功能和信息處理速度)的調查顯示，處理速度對所有其他認知領域均有調節作用，而處理速度下降是LLD 最重要的認知缺損，它與執行功能緊密相關。Elderkin-Thompson等［10］發現，LLD 的言語缺損可能是由于在回憶任務的學習階段執行功能的受損。

3. 3 APOEε4 型LLD 輕度AD患者的ApoEε4 等位基因頻率顯著高于正常人，而ApoEε2、ε3 等位基因頻率顯著低于正常人;LLD 患者多見于基因型ApoEε3/4，帶有基因型ε3/4 的LLD 患者MMSE 分明顯低于帶有基因型ε3/3，ε3/2 的患者，提示兩者具有共同的遺傳風險因子，也說明ε4 在認知缺損的加重中發揮了顯著的作用［11］。

3.4 Aβ42 相關型LLD 有一項隨訪研究，在基線時Aβ42 水平較高的LLD 患者具有很高發展為AD 的風險［11］。

4 LLD 和AD 共同的發病機制

近年來，越來越多的研究證據顯示，LLD 與AD 在生物學上存在高度關聯。

4.1 小血管病變 患有糖尿病、冠心病的慢性心血管疾病患者，患抑郁的風險較正常人增加一倍［12］。少數LOD 患者白質高信號區與患者的精神運動遲緩、記憶、語言和執行功能之間的聯系更為顯著，提示了腦血管疾病與LOD 及認知功能損害之間的關系，腦缺血性結構改變可能是抑郁及繼發性認知功能障礙的共同病因，甚至導致臨床上的癡呆。

4.2 神經網絡機制 Bai 等［13］基于白質結構網絡屬性的研究發現，AD 的前驅期MCI 與LLD 患者內在的關聯機制，即MCI 與LLD 患者的腦白質網絡同正常人一樣都表現出高效的“小世界”連接屬性，但是他們的全腦網絡連接強度和全局效率較正常對照顯著降低，2 種疾病患者之間無顯著差異。在腦區的局部節點上，2 組病人的節點效率在額葉腦區都降低，并且MCI 組比LLD組在后扣帶皮層的效率更為降低，結果提示MCI 和LLD 患者具有共同的神經基礎。

4.3 神經炎癥機制 神經炎癥機制可能參與AD 的轉化。LLD 從抑郁進展到AD，可能會激活大腦血液中的巨噬細胞和小膠質細胞，刺激促炎細胞因子，導致其發生炎癥改變［11］，提示抑郁癥中慢性低強度炎癥可能引發與AD 相關的神經退行性改變。

4.4 神經營養機制 腦源性神經生長營養因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)在AD 和LLD患者均有降低，且與認知功能障礙有關［14］。很可能是由于BDNF 水平的降低使得LLD 出現認知功能障礙，促使LLD 發展成為AD。AD患者BDNF 水平的降低可能與出現典型的抑郁癥狀有關。因為BDNF與神經元的存活有關，所以AD 和LLD 患者海馬回萎縮，可能與BDNF 水平的降低有關。

4.5 神經生化機制 LLD 患者有著顯著的神經遞質缺失，特別是5-羥色胺、去甲腎上腺素以及乙酰膽堿，而AD 患者也有著相似性的合成水平的減少。隨著抑郁癥患者逐漸發展為AD，其乙酰膽堿系統會越來越脆弱和缺損［11］，考慮易受影響人群的神經遞質系統易于受損，可能造成不成比例的更多的神經遞質合成減少。也有人認為，慢性抑郁癥與皮質類固醇激素的過量釋放有關，后者又會導致海馬受損。

5 LLD 的積極干預對AD 的預防作用

藥物治療:積極的抗抑郁治療對LLD 患者或伴有抑郁癥狀的AD患者均是有益的。抗抑郁藥物起效較快，能夠更直接的在短期內讓癥狀緩解，然而長期的康復以及防止復發，需要依靠長期的藥物維持以及心理治療和家庭支持。

心理治療:認知行為方法側重于改善抑郁癥病人扭曲的認知因果關系，幫助患者自省，能夠識別和改變負面認知。

體育鍛煉:體育鍛煉可以作為抑郁癥的輔助治療。已經存在AD前驅癥狀的老人，適量的活動身體可以降低AD 的的風險。且用此策略治療LLD，與抗抑郁藥單藥治療相比，復發率下降，大大提高LLD患者的治療效果。

認知的干預:持久的認知干預和康復，即系統性的腦力鍛煉，有目的的保存認知功能，維護和重建認知儲備，可以有效地延遲AD 的發生。有意識地對智力和認知技能進行持續的練習至少能夠使認知功能達到穩定，無論是維持原有的功能還是一種補償機制，在同一個年齡階段，持續性需要用到認知技能的老人在認知水平上相較其他老人能保留相對完好，甚至在一個廣泛的程度上得到提高。

6 小結

如果AD 每被推遲1 年發生，全球將減少950 萬例患者，到2050 年，可以大大降低疾病的負擔。已有研究證實，持續系統性的認知功能鍛煉、心理治療、體育鍛煉，以及結合患者具體情況的適當藥物治療，能夠延遲LLD 發展為AD 的進程。

［1］ Luijendijk HJ，van den Berg JF，Dekker MJ，et al. Incidence and recurrence of late-life depression［J］.Arch Gen Psychiatry， 2008， 65(12):1394-1401.

［2］ Panza F，D'Introno A，Colacicco AM，et al. Current epidemiology of mild cognitive impairment and other predementia syndromes［J］. Am J Geriatr Psychiatry，2005，13 (8):633-644.

［3］ 姜文顥，袁勇貴，周紅. 晚發性抑郁癥、輕度認知障礙和阿爾茨海默病的關聯［J］. 中華精神科雜志，2011，44(4):253-255.

［4］ Bhalla RK，Butters MA，Mulsant BH，et al. Persistence of neuropsychologic deficits in the remitted state of late-life depression［J］. Am J Geriatr Psychiatry，2006，14 (5):419-427.

［5］ 袁勇貴，葉勤，李樂加，等. 老年期抑郁癥和輕度Alzheimer 病的認知功能研究［J］. 中國老年學雜志，2005，32(11):1294-1296.

［6］ Alexopoulos GS，Young RC，Meyers BS. Geriatric depression:age of onset and dementia［J］. Biol Psychiatry，1993，34 (3):141-145.

［7］ 袁勇貴，葉勤，李海林，等. 老年期抑郁癥和輕度阿爾茨海默病的臨床特征對照研究［J］. 中國全科醫學，2006，9(6):448-450.

［8］ Alexopoulos GS. Role of executive function in late-life depression［J］. J Clin Psychiatry，2003，64 (Suppl 14):18-23.

［9］ Sheline YI，Barch DM，Garcia K，et al. Cognitive function in late life depression:relationships to depression severity，cerebrovascular risk factors and processing speed［J］. Biol Psychiatry，2006，60 (1):58-65.

［10］Elderkin-Thompson V，Mintz J，Haroon E，et al. Executive dysfunction and memory in older patients with major and minor depression［J］.Arch Clin Neuropsychol，2006，21(7):669-676.

［11］Emery VO. Alzheimer disease:are we intervening too late?［J］. J Neural Transm， 2011，118 (9 ):1361-1378.

［12］袁勇貴，葉勤，李海林，等. 老年期抑郁癥與阿爾茨海默病的相關性［J］. 中國臨床康復，2005，9(41):102-104.

［13］Bai F，Shu N，Yuan Y，et al.Topologically convergent and divergent structural connectivity patterns between patients with remitted geriatric depression and amnestic mild cognitive impairment［J］. J Neurosci，2012，32(12):4307-4318.

［14］李晶晶，袁勇貴，侯鋼. 腦源性神經營養因子在抑郁癥和阿爾茨海默病發病中的作用［J］. 中華精神科雜志，2007，40(1):58-60.