抗腫瘤病毒Ⅰ期臨床試驗中的觀察與護理

顧瓊華

(復旦大學附屬腫瘤醫院復旦大學上海醫學院腫瘤學系，上海 200032)

根據聯合國2008年發布的World Population Prospects，對中國未來20年內惡性腫瘤的發病數和病死數進行預測:在未來20年內惡性腫瘤的發病數和病死數均呈現上升趨勢，每10年發病數和病死數將各增加約100萬例。2010年發病例數接近300萬，預計2030年發病例數將接近500萬［1］。惡性腫瘤已嚴重威脅人類生命，目前臨床上常用的抗腫瘤藥物普遍存在對實體瘤療效較差、毒副作用大、容易產生多藥耐藥性等缺點。因此，研究療效好，不良反應小的抗腫瘤藥物仍然是新藥研究的熱點之一。重組人粒-單系集落利激因子(human ranulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF)單純皰疹病毒注射液(Orien X 010)是一個以基因改造的HSV-1為載體變構的基因治療藥物。該藥在腫瘤部位注射給藥后，通過2條途徑發揮抗腫瘤作用。特異性“溶瘤”殺死腫瘤細胞;病毒載體在腫瘤部位產生高濃度GM-CSF增強機體抗腫瘤免疫功能，發揮“旁殺效應”，對遠端的轉移瘤產生抑制效果。試驗方案通過倫理審核，我科于2012年5—10月對7例志愿腫瘤患者進行Orien X 010Ⅰ期臨床試驗，取得較滿意的護理反饋，現報道如下。

1 臨床資料

1.1 對象 2012年5—10月參與臨床試驗的志愿腫瘤患者7例，男3例，女4例;病種包括皮膚T淋巴細胞瘤、腺樣囊性癌和皮膚間變大細胞淋巴瘤等，均為明確診斷的晚期惡性腫瘤患者。ECOG評分0～2分，預計生存期在3個月以上。

1.2 藥物配制 藥品存放于低于-18℃溫度的冰箱，避光儲存。藥品配置前設置恒溫水浴箱水溫溫度至37℃，將藥物從冰箱中取出，置于水浴箱中，期間可用手輕輕晃動瓶體，加速其復溶，水浴時間約10～15s。待試驗藥物完全融化，取出后立即使用。如需要放置備用，應置于4℃冰箱保存，并在3h之內使用。

1.3 用藥條件 單純皰疹病毒注射液是變構后的基因藥物，其載體是用從中國人患者口腔所分泌的野生單純皰疹病毒1型，重組后的病毒載體的生存特性并無改變。單純皰疹病毒(herpes simplex virus，HSV)是人類病毒感染性疾病中最常見的病毒，人群中HSV感染非常普遍，經統計感染率在90%以上［2］。由于HSV-1具有嗜神經、潛伏感染和復活的特性，因此，過去曾經感染過(隱性或顯性)HSV-1的人群，即血清流行病學調查HSV-1Ig抗體陽性者，當在某些因素的刺激下可再次激活，引起各種疾病。所以，做好預防HSV-1感染顯得尤為重要。目前對HSV-I感染的控制尚無特異性的方法，避免密切接觸患者、普及衛生知識水平則成為預防控制HSV-I感染的主要方法［3］。由于晚期腫瘤患者免疫力低下，故國家食品藥品管理監督管理局要求本次試驗必須在隔離病房內進行。

1.4 操作過程 此藥為瘤內注射給藥，醫師操作，護士予以必要的配合。試驗藥物的注射體積可視靶病灶的大小決定，病灶體積 ＜1.5cm3，注射 1mL;1.5～2.5cm3，最多注射 2mL，＞5cm3，最多注射5mL。根據注射病灶的實際情況盡可能沿病灶內2～4個軌跡注射，以使藥物均勻分布到腫瘤組織中，并盡量避免藥物由注射孔流出。可選擇單個或多個靶病灶進行注射。

2 結果

7例受試者末次給藥后28 d接受CT或MRI檢查以評價注射療效和腫瘤進展情況，其中3例患者病情穩定，4例疾病進展。用藥24h后在注射部位表面皮膚/黏膜檢測OrienX010活性均為陰性。受試者治療期間出現發熱反應及注射部位皮膚潰破，按試驗方案處理后緩解。隔離期間均未發生接觸感染。

3 護理

3.1 心理護理 腫瘤晚期患者常伴有焦慮、恐懼的心理狀態，加之參加抗腫瘤病毒藥物臨床試驗需要隔離用藥，內心充滿疑惑不安。落實切實可行的護理措施以穩定患者情緒:①護士應具有高度的責任心，耐心細致的為患者提供臨床試驗資料和信息，讓其充分了解試驗目的和方法。②建立和諧的護患關系，了解患者及家屬的思想顧慮并予以疏導。③主動詢問受試者用藥反應并積極處理，避免因藥物反應引起的不適降低患者的依從性。④隔離期間為患者準備書籍、電視等設備，適時娛樂以緩解患者孤獨、緊張的情緒反應。⑤家庭支持:鼓勵家屬與患者每日定時通電話進行交流，給予其精神鼓勵，情感支持。

3.2 飲食護理 惡性腫瘤是一個慢性消耗性疾病，臨床上有40%～80%的癌癥患者伴有不同程度的營養不良，故加強營養對患者極為重要［4］。鼓勵患者做到:①清淡易消化飲食，多食新鮮蔬菜水果、豆類等植物性膳食。②注意烹調食物的色香味，宜吃煮、燉、蒸等易消化的食物，以利消化。③高蛋白高熱量飲食:由于癌癥患者體內蛋白質分解高，合成代謝功能低，處于負氮平衡狀態，故對蛋白質的需求量增加，進食應以優質蛋白為主，如雞蛋、肉類等，還可以補充一些高熱量的水果，如香蕉、芒果。

3.3 病情觀察 Ⅰ期臨床試驗是藥物首次在人體的試驗，僅有動物藥效學及毒理學研究資料，而人與動物之間存在種屬差異，人們對其可能出現的不良反應尚缺乏了解［5］。本試驗不僅探索藥物最大耐受劑量(maximum tolerated dose，MTD)及劑量限制性毒性(dose-limiting toxicity，DLT)，還要評價此藥的人體安全性及生物安全性，為Ⅱ期試驗提供依據，故病情觀察十分重要。①隔離用藥期間護士每小時巡視病房，主動詢問患者反應。②按時測量體溫及生命體征，有異常及時匯報醫師，按試驗要求處理。③觀察注射局部皮膚變化，有無滲液、紅腫和潰破等情況。7例受試者中有1例注射抗腫瘤病毒后局部腫瘤增大潰破，予以抗感染及換藥后效果不佳，評定為PD出組，改用GDP方案化療。護士及時觀察并將病情變化上報告給研究者，能為藥物安全性評價提供真實依據。

3.4 隔離防護

3.4.1 受試患者的安置 用藥期間安置在單人病室，若多位患者同時用藥，將受試者集中于同病室隔離，病室門口懸掛醒目接觸隔離標識。護理用品如血壓計、注射盤、體溫計等放于房間內，專人使用;衛生間單獨使用。

3.4.2 隔離前宣教 護士與受試者及家屬耐心解釋，使其理解隔離的目的及意義，以獲得良好的依從性。建議隔離期間盡量使用一次性的生活用品，穿著柔軟透氣的棉質舊衣，以方便丟棄;手機等難以消毒的物品用塑料自封袋包裹使用。

3.4.3 隔離單元的設置 床頭懸掛接觸隔離標志，床邊、病室入口處設快速手消毒液，病室內按需備隔離衣、手套和護目鏡等防護用品，患者產生的醫療廢物應當使用雙層專用包裝袋，并就地密封。

3.4.4 受試患者的診療 設專組醫師診療，每日查房嚴格按照先后順序進行:先查普通患者，最后查隔離用藥患者，不得逆行。

3.4.5 工作人員防護 ①進入隔離病室須戴N95醫用防護口罩，其對非油性顆粒物具有至少≥95%有效過濾率，具有阻隔血液和其他傳染性飛濺物的作用。穿著隔離衣，戴一次性醫用帽。②接觸受試者的傷口、潰爛面、黏膜、血液、體液、引流液、分泌物、排泄物時，佩戴乳膠醫用手套;②注射藥液可能引起藥液濺出須戴護目鏡操作。

3.4.6 解除隔離 受試者在用藥后5min及每24小時復查1次注射部位表面皮膚和黏膜的藥物活性，直到該檢測結果為陰性方可解除隔離。具體措施為:①患者用抗菌沐浴露進行淋浴，更衣后出病房。②病房用紫外線燈消毒1 h后開窗通風。③護理用物等用2000 ppm有效氯搽拭消毒。④床單位進行終末消毒。⑤被服類物品應用雙層專用包裝袋就地密封后送消毒室，用2000ppm有效率浸泡2 h后轉送洗衣房處理。⑥患者使用過的一次性生活用品、體溫表等均按感染醫療廢物標準丟棄，確保無潛在污染物品帶離病房。

3.5 發熱護理 7例受試者中5例出現發熱反應，其中最高體溫達39.8℃，考慮為與試驗藥物相關性。可能為病毒作用于機體局部，導致內生致熱源(EP)產生后進入體溫調節中樞所致。落實各項護理措施以緩解不適;①高熱時機體新陳代謝加速，消耗多進食少，體質虛弱，以臥床休息為主。②物理降溫:采用冰袋冷敷或酒精擦浴，同時在足底置熱水袋，減輕腦組織充血，促進散熱，提高舒適度。③藥物處理:物理降溫效果不佳的情況下，采用靜脈輸液、抗菌治療和吲哚美辛納肛等對癥治療后體溫恢復至正常水平。④降溫處理后30min必須復測體溫，觀察脈搏、呼吸和血壓等生命體征變化。

4 正確采集標本

Ⅰ期臨床藥物試驗的樣本質量是獲得試驗數據的重要基礎，直接關系到Ⅱ、Ⅲ期的臨床研究進展乃至新藥上市后的安全性。為確保樣本質量，必須嚴格執行操作規范，完整正確的采集樣本。

4.1 皮膚表面擦拭取樣 患者每次腫瘤局部藥物注射消毒后5 min及每24小時于注射病灶處進行病毒擦拭取樣。取1個15mL的無菌離心管，加入1.5 mL生理鹽水備用。取1個滅菌棉拭子，置于上述1.5mL生理鹽水中浸濕，在無菌離心管管壁擠干生理鹽水后取出，反復擦拭注射部位皮膚(注射針眼周邊2 cm)3～4次，擦拭后放置回無菌離心管中，擰緊蓋子，置于4℃冰箱，浸泡20min后送檢。

4.2 血樣標本 主要涉及藥代動力學試驗采血。具有愛傷觀念，為避免反復穿刺給患者造成的痛苦，在密集采血當日給受試者行靜脈留置針穿刺，采血后用10 mL生理鹽水沖洗管路，并用肝素液封管。采集過程嚴格按照試驗方案要求進行，準時、規范采集血樣，完成樣本處理、儲存和運送工作。

［1］代敏，任建松，李霓，等.中國2008年腫瘤發病和死亡情況估計及預測［J］.中華流行病學雜志，2012，33(1):57-61.

［2］王潔，李越希，張云.Ⅰ型單純皰疹病毒糖蛋白G基因片段的克隆表達及初步鑒定［J］.中國生物工程雜志，2003，23(6):55-58.

［3］俞蘇蒙，葉曉波，邢云卿，等.新入伍人群單純皰疹病毒I型血清抗體檢測分析［J］.中國皮膚性病學雜志，2010，24(3):225-226.

［4］唐秋君，張利瓊.住院惡性腫瘤患者飲食結構變化的調查［J］.護理學雜志，2011，26(11):79-81.

［5］沈金芳，張忠平，逄曉云，等.藥物不良反應監測工作的實施經驗［J］.中國醫院藥學雜志，2006，26(3):333-334.