DPP-4抑制劑研究進展

陳卓 張慶文

（上海醫藥工業研究院 上海 200437）

我國20歲以上的成年人中糖尿病和前期糖尿病患病率分別為9.7%和15.5%，有9 240萬糖尿病患者和1.48億前期糖尿病患者[1]。其中，2型糖尿病占90%以上[2]。

目前2型糖尿病的治療以小分子口服藥為主，磺脲類、格列奈類、雙胍類、噻唑烷二酮類和α-糖苷酶抑制劑是常用的2型糖尿病治療藥物，但隨著時間的推移它們的療效逐漸降低，并且存在著較多的不良反應：二甲雙胍引起胃腸道不良反應并存在乳酸性酸中毒的風險；磺脲類增加體重并可能引發低血糖；羅格列酮（噻唑烷二酮類）增加心血管疾病的風險[3]；吡格列酮（噻唑烷二酮類）增加骨折和膀胱癌的風險。因此，研制療效更高、毒副作用更小的口服降糖藥物非常有必要。

1 腸促胰島素系統

腸促胰島素（incretin）是一類在腸道生成的具有促胰島素分泌作用的中等長度直鏈多肽激素，在人體內分為胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）和葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽（glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP）。其中，GLP-1的作用特點包括：①僅在餐后生成，促進胰島β細胞分泌胰島素從而降低血糖，不會誘發低血糖；②在體外可調節胰島β細胞再生、增殖和存活，這一機制或可穩定或逆轉病情；③抑制胰島α細胞分泌胰高血糖素；④延遲胃排空從而有利于餐后血糖的控制；⑤降低食欲，減少食物的攝入；⑥抑制腸道分泌脂蛋白并可能降低作為心血管疾病危險因子的餐后高血脂，從而具有心臟保護作用[4]。

GLP-1可被二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）快速降解（1～2 min），之后由腎臟清除。DPP-4抑制劑（列汀類藥物）通過競爭性結合DPP-4活化部位，降低酶的催化活性，抑制GLP-1降解，從而提升GLP-1在血液中的濃度，取得改善血糖控制、保護β細胞功能的效果。因此，列汀類藥物不會誘發低血糖和增加體重，與原有藥物相比，在用藥安全性方面具有顯著的優勢。

2 上市品種

迄今，世界范圍內已上市7個DPP-4抑制劑（圖1）：西格列汀[5]（sitagliptin）、維格列汀[6]（vildagliptin）、沙格列汀[7]（saxagliptin）、阿格列汀[8]（alogliptin）、利格列汀[9]（linagliptin）、吉格列汀[10]（gemigliptin）和替格列汀（teneligliptin）。其中，西格列汀、維格列汀和沙格列汀已在我國上市[11]，阿格列汀和利格列汀已在我國提出臨床申請，吉格列汀在我國則由LG Life Sciences授權雙鶴制藥開發。

圖1 已上市的DPP-4抑制劑

列汀類藥物已有7種單方制劑，以及9種復方制劑上市（表1），為醫生處方提供了諸多選擇。列汀類藥物的處方特性見表2。列汀類藥物盡管IC50各不相同，但在各自的治療劑量下對DPP-4的抑制率大體相似[12-13]。它們都有較高的口服生物利用度，并且不受進食與否影響；吸收快，達峰時間通常在1～2 h。除維格列汀一日2次給藥外，其余列汀類藥物都是一日1次給藥。列汀類藥物中只有沙格列汀主要由CYP 3A4/A5代謝外，因此，發生藥物相互作用的風險低。除利格列汀通過肝腸循環排泄外，其余都主要通過腎臟排泄（表3）。

3 臨床研究

3.1 西格列汀

3.1.1 單獨用藥

在一項為期24周的隨機化、雙盲、安慰劑對照研究中，741例2型糖尿病患者（18～75歲，不服用其他降糖藥，1型糖尿病、不穩定心臟疾病、嚴重腎功能損傷等患者排除在外，平均HbA1c基線為8.0%）隨機分為低劑量組（100 mg、qd）、高劑量組（200 mg、qd）和安慰劑組。結果表明，相對于安慰劑組，西格列汀組顯著降低HbA1c（低劑量組和高劑量組分別為-0.79%、-0.94%，P＜0.001）、空腹血糖（低劑量組和高劑量組分別為-1.0 mmol/L、-1.2 mmol/L）和餐后血糖（低劑量組和高劑量組分別為-2.6 mmol/L、-3.0 mmol/L），值得注意的是，HbA1c基線高的患者（大于9%）的HbA1c降低效果更明顯（低劑量組和高劑量組分別為-1.52%、-1.50%）。另外，胃腸道不良反應發生率較安慰劑組稍高，體重變化不明顯，耐受性好[15]。

表1 已上市的列汀類藥物復方制劑

3.1.2 聯合用藥

在一項為其24周的安慰劑對照研究中，701例2型糖尿病患者（19～78歲，已接受二甲雙胍治療但血糖控制不佳，二甲雙胍劑量≥1 500 mg/d，1型糖尿病、8周內用過胰島素、不適用二甲雙胍的腎功能損傷等患者排除在外，7%≤HbA1c≤10%，平均HbA1c基線為8.0%）以1：2的比例隨機分為安慰劑組和西格列汀組（100 mg、qd）。結果表明，相對于安慰劑組，西格列汀組顯著降低HbA1c（-0.65%）、空腹血糖和餐后血糖，且有較多的患者（47.0%，安慰劑組18.3%）達到理想的血糖控制水平（HbA1c＜7%）。另外，西格列汀不會增加低血糖或胃腸道不良反應的風險，也沒有明顯的體重變化，耐受性好[16]。

表2 列汀類藥物的處方特性

表3 列汀類藥物的藥效學/藥動學參數

3.2 維格列汀

3.2.1 單獨用藥

在一項為期24周的雙盲、隨機化、多中心、安慰劑對照研究中，354例2型糖尿病患者（18～80歲，不服用其他降糖藥，1型糖尿病、不穩定心絞痛、充血性心力衰竭等患者排除在外，7%＜HbA1c＜10%，平均HbA1c基線為8.4%）以1：1：1：1的比例分別給予維格列汀50 mg、qd，50 mg、bid，100 mg、qd和安慰劑。結果表明，相對于安慰劑組，維格列汀組HbA1c降低：50 mg、qd組為（-0.5±0.2）%（P=0.011），50 mg、bid 組 為（-0.7±0.2）%（P＜0.001），100 mg、qd 組 為（-0.9±0.2）%（P＜0.001）。另外，各組的不良反應發生率沒有明顯差異，體重變化不明顯，耐受性好[17]。

3.2.2 聯合用藥

在一項為期12周的隨機化、雙盲、安慰劑對照研究中，107例2型糖尿病患者（已接受二甲雙胍治療，1 500～3 000 mg/d，1型糖尿病、肝臟疾病、皮膚過敏等患者排除在外，7.0%＜HbA1c＜9.5%）分別接受安慰劑（51例）和維格列汀（50 mg、qd，56例）治療。結果表明，相比于安慰劑組，12周時維格列汀組降低HbA1c[（-0.7±0.1）%，P＜0.000 1]、空腹血糖 [（-1.2±0.4）mmol/L，P＜0.005 7]和餐后血糖 [（-2.2±0.4）mmol/L，P＜0.000 1]。另外，各組的不良反應發生率沒有明顯差異[18]。

3.3 沙格列汀

3.3.1 單獨用藥

在一項為期12周的多中心、隨機化、平行、雙盲、安慰劑對照研究中，2型糖尿病患者（21～70歲，不服用其他降糖藥，1型糖尿病、充血性心力衰竭、惡性腫瘤等患者排除在外，6.8%≤HbA1c≤9.7%）隨機分為低劑量組（338例）和高劑量組（85例）。低劑量組分別給予沙格列汀2.5 mg、qd，5 mg、qd，10 mg、qd，20 mg、qd，40 mg、qd和安慰劑，為期12周；高劑量組分別給予沙格列汀100 mg、qd和安慰劑，為期6周。結果表明，相比于安慰劑組，沙格列汀組降低HbA1c（-0.45%～-0.63%）、空腹血糖（-0.8～-1.4 mmol/L）和餐后血糖（-1.3～-2.3 mmol/L）。另外，各組的不良反應發生率沒有明顯差異，體重變化不明顯，低血糖的發生率低，耐受性好[19]。

3.3.2 聯合用藥

在一項為期24周的隨機化、雙盲、安慰劑對照研究中，743例2型糖尿病患者（18～77歲，已接受二甲雙胍治療，1 500～2 500 mg/d，具有糖尿病控制不佳癥狀、充血性心力衰竭等患者排除在外，7.0%≤HbA1c≤10.0%）分別接受沙格列汀2.5 mg、qd，5 mg、qd，10 mg、qd和安慰劑。結果表明，相比于安慰劑組（0.13%，0.07 mmol/L），沙格列汀組皆可明顯降低HbA1c（-0.59%、-0.69%、-0.58%，P＜0.000 1）和空腹血糖（-0.8 mmol/L、-1.2 mmol/L、-1.1 mmol/L，P＜0.000 1）。另外，各組的低血糖發生率沒有明顯差異，耐受性好[20]。

3.4 阿格列汀

3.4.1 單獨用藥

在一項為期26周的多中心、雙盲、安慰劑對照研究中，329例2型糖尿病患者（18～80歲，不服用其他降糖藥，7.0%≤HbA1c≤10.0%）隨機分為低劑量組（12.5 mg、qd，133例）、高劑量組（25 mg、qd，131例）和安慰劑組（65例）。結果表明，相比于安慰劑組（-0.02%），阿格列汀低劑量組降低HbA1c（-0.56%），高劑量組降低HbA1c（-0.59%），P＜0.001。另外，各組的不良反應發生率（67.4%～70.3%）和低血糖發生率（1.5%～3.0%）相似，耐受性好[21]。

3.4.2 聯合用藥

在一項為期26周的多中心、隨機化、雙盲、安慰劑對照研究中，527例2型糖尿病患者（18～80歲，已接受二甲雙胍治療，二甲雙胍劑量≥1 500 mg/d，充血性心力衰竭、6個月內曾有心肌梗死等患者排除在外，7.0%≤HbA1c≤10.0%）隨機分為低劑量組（12.5 mg、qd，213例）、高劑量組（25 mg、qd，210例）和安慰劑組（104例）。結果表明，相對于安慰劑組，阿格列汀組明顯（P＜0.001）降低 HbA1c（-0.6%，P＜0.000 1）和空腹血糖（-0.9 mmol/L，P＜0.000 1）。另外，各組的不良反應發生率沒有明顯差異，耐受性好[22]。

4 結語

DPP-4抑制劑（列汀類藥物）能有效降低HbA1c，并且不會誘發低血糖和增加體重，有較好的耐受性和安全性。得益于其用藥安全性方面的優勢，2011年捷諾維銷售額已達33億美元。湯森路透預測，DPP-4抑制劑里還會誕生幾個重磅炸彈級藥物，2016年總銷售額將達114億美元（其中捷諾維65億美元），占據糖尿病藥物市場的四分之一。同時，上市后監測顯示，西他列汀可引起嚴重的過敏反應以及出血性或壞死性急性胰腺炎；維格列汀有肝毒性報道，故而，DPP-4抑制劑的長期有效性和安全性仍然需要更多的臨床研究來評價。

目前我國有3個自主研發DPP-4抑制劑進入臨床試驗，分別是江蘇恒瑞的磷酸瑞格列汀、江蘇豪森的托西酸貝格列汀、山東軒竹的鹽酸依格列汀和重慶復創的苯甲酸復格列汀，值得期待。

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