鉑類抗腫瘤藥物的研發進展及市場情況

張建忠 柯櫻 沈佳琳

（上海醫藥集團股份有限公司 上海 200020）

鉑類藥物的研究最早興起于40年前，1967年美國密執安州立大學教授Roserlberg等[1]首次發現順鉑具有抗腫瘤活性。這一發現迅速引起了腫瘤界的廣泛興趣，之后鉑類抗腫瘤藥物的研究成為熱點，隨著一個個有歷史意義的試驗結果的公布，腫瘤化療療效有了大幅度地飛躍。1995年WHO對上百種抗腫瘤藥物進行排名，順鉑在療效及市場等方面的綜合評價位于第二位。有統計數據表明，我國所有的化療方案中有70%～80%以鉑為主或有鉑類藥物參加配伍[2]。同時，鉑類金屬藥物也是當前抗腫瘤藥物最為活躍的研究開發領域之一，新的鉑類抗腫瘤藥奧沙利鉑、洛鉑等已相繼推出。鉑類藥物的抗腫瘤作用機制也有了進一步了解。現就其作用機制、國內外上市開發現狀、國內外銷售情況及國內研究開發進展等進行綜述。

1 作用機制

1.1 細胞生物學機制

幾乎所有的腫瘤細胞都具有一個共同的特點，即與細胞增殖有關的基因被開啟或激活，而與細胞分化有關的基因被關閉或抑制，從而使腫瘤細胞表現為不受機體約束的無限增殖狀態。從細胞生物學角度，誘導腫瘤細胞分化，抑制腫瘤細胞增殖或者導致腫瘤細胞死亡的藥物均可發揮抗腫瘤作用。

1.2 鉑類抗腫瘤藥物的抗腫瘤作用機制

鉑類抗腫瘤藥物的抗腫瘤作用機制與傳統的抗腫瘤藥不同，通過大量的研究和實驗，初步確定鉑類抗腫瘤藥物的抗癌機制可分為4個步驟：跨膜轉運、水合解離、靶向遷移、作用于DNA，引起DNA復制障礙，從而抑制癌細胞的分裂。與其他抗腫瘤藥一樣，鉑類抗腫瘤藥影響DNA合成的作用是非特異性的。但癌細胞比正常細胞增殖快，合成DNA迅速，并且DNA受損后的修復功能不完善，因此，癌細胞對抗腫瘤藥的細胞毒作用更為敏感，從而顯示出藥物的抗腫瘤作用[3]。

鉑類化合物的抗腫瘤作用主要在于其類似雙功能基烷化劑，DNA是其作用的關鍵靶點。以順鉑為例，其進入體內后在低氯環境中氯解離，形成水合陽離子，主要與DNA等生物大分子結合形成共價鍵。DNA上主要的結合位點是G和A的N7，由于DDP與兩個位點結合，故理論上可以形成鏈內交聯、鏈間交聯、DNA一蛋白質分子間交聯，從而使DNA鏈局部扭結或解旋，阻止DNA聚合酶推進，致使DNA復制、轉錄失敗，造成腫瘤細胞死亡。其中鏈內交聯占大部分，鏈間交聯的形成不到5%。由此可見，鉑類化合物是一類周期非特異性抗腫瘤藥物。雖然鉑類重金屬化合物抗腫瘤作用機制類似，但不同鉑類化合物的適應證、毒性反應不盡相同。鉑配合物進入腫瘤細胞后水解成水合物，該水合物進一步去質子化生成羥基化的配位離子，這些離子均活潑，在體內與DNA的兩個鳥嘌呤堿基N-7位絡合成一個封閉的五元螯合環，從而破壞了兩條多核苷酸鏈上嘌呤和胞嘧啶之間的氫鍵，擾亂DNA的正常雙螺旋結構，使其局部變性失活而喪失復制能力[4]。

2 國內外鉑類抗腫瘤藥的上市現狀

目前國內外已上市的主要鉑類抗腫瘤藥情況見表1。

表1 國內外已上市的鉑類抗腫瘤藥概況[5]

2.1 順鉑 (cisplatin，DDP)

順鉑是順二氯二氨合鉑(Ⅱ)的簡稱，縮寫為DDP或CDDP(Ⅱ）。1979年首次在美國上市，是第一個上市的鉑類抗腫瘤藥物，目前已被收錄入中、美、英等國的藥典。在我國以順鉑為主或有順鉑參與配伍的化療方案占所有化療方案的70%～80%。順鉑仍是目前應用最廣泛的藥物之一，含鉑類化療方案是晚期非小細胞肺癌的首選方案，亦是小細胞肺癌的主要組方之一。順鉑是頭頸癌單藥有效率最高的藥物之一；順鉑加五氟尿嘧啶（5-FU）是頭頸癌化療的標準方案之一，聯合紫杉醇、 吉西他濱亦是非常有前景的頭頸癌化療方案。順鉑及卡鉑一直是治療睪丸癌（尤其是非精原細胞性）、卵巢癌的主要治療藥物。順鉑與其他化療藥物聯合是侵襲性膀胱癌、骨肉瘤、食管癌、胃癌等的標準化療方案。

如今，順鉑是治療睪丸癌、卵巢癌、膀胱癌、頭部和頸部腫瘤、小細胞和非小細胞肺癌最廣泛使用的抗癌藥物之一。盡管順鉑臨床上有很好的療效，但它缺乏對腫瘤組織的選擇性，導致一些嚴重的副作用，如腎功能損害，神經毒性，耳毒性（平衡/聽力損失）。此外，長期或大劑量順鉑治療可能引起嚴重的貧血。為了解決這些問題，新的順鉑類似物，第二代和第三代鉑類藥物在過去30年多年被開發出來[5]。

此外，Okuda等[6]用順鉑聯合長春瑞濱治療晚期非小細胞肺癌伴有間質性肺疾病(ILD)急性發作的患者，共19例，結果顯示應答率為42.1%，無進展生存時間為4.4個月，中位生存時間為7.4個月，1年生存率為36.8%。中性粒細胞減少癥是最常見的3到4級的毒性，在63.2%的患者之間發生；化療相關的ILD急性加重有3例(15.8%)發生，導致1個病人死亡(5.3%)。結論是順鉑和長春瑞濱聯合化療可作為晚期非小細胞肺癌患者有ILD的治療選擇。

2.2 卡鉑 (carboplatin，CBP)

卡鉑是由美國施貴寶公司、英國癌癥研究所及Johnson Matthey公司于20世紀80年代合作開發，是進入臨床的第2個鉑類絡合物。卡鉑結構上以CBDCA取代順鉑分子上的兩個氯離子，增加了化合物的水溶性。卡鉑毒副作用小，療效與順鉑相似。卡鉑的化學穩定性好，與順鉑相比，腎、耳、神經毒性明顯降低，劑量限制性毒性為骨髓抑制，毒性作用呈劑量依賴性，作用機制相同，因此可替代順鉑用于某些腫瘤的治療；與非鉑類抗腫瘤藥物無交叉耐藥性，可與多種抗腫瘤藥物聯合使用。卡鉑除可作為非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌(SCLC)、卵巢癌(上皮)、胚細胞瘤、肝胚細胞瘤5種腫瘤的首選治療藥物外，還可作為膀胱癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、生殖細胞癌、腎癌、頭頸部癌、成神經細胞癌、成視網膜細胞癌8種腫瘤的次選治療藥物[7]，臨床推薦劑量為300 ～ 400 mg/m2。

Tsubamoto等[8]在一項多中心Ⅱ期臨床試驗進行卡鉑聯合伊立替康治療卵巢上皮癌患者的化療，采用靜脈注射伊立替康和卡鉑的方法，在2005至2009年之間，跟蹤統計了40例卵巢癌患者，平均年齡59歲，結果顯示總體反應率為43%，其中患者在最近1次治療后無鉑類治療間隔期小于6個月，反應率為21%，中位無進展生存期為3.7個月，而患者在最近1次治療后無鉑類治療間隔期大于等于6個月的，反應率為52%，中位無進展生存期為9.1個月，3至4級的毒性包括中性粒細胞減少65%，血小板減少48%，發熱性中性粒細胞減少5%，惡心5%，腹瀉5%和疲勞5%。

2.3 奧沙利鉑(oxaliplatin，L-OHP)

奧沙利鉑是草酸-(反式-1-1,2 -環己烷二胺)合鉑的全稱，是由瑞士Debiopharm公司研制開發，法國Sanofi公司生產銷售。它作為一種穩定的、水溶性鉑類烷化劑，是第一個明顯對結腸癌有效及在體內外均有廣譜抗腫瘤活性的鉑類抗腫瘤藥物，對耐順鉑的腫瘤細胞亦有作用。它最初于 1996年在法國上市，用于治療結(直)腸癌等腫瘤。國家食品藥品監督管理局于2000年批準了該國產藥在國內上市。由于奧沙利鉑突出的療效 ,美國 FDA于2002年也正式批準了其在美國的臨床應用。與順鉑、卡鉑相比，奧沙利鉑具有口服吸收良好、無交叉耐藥性、抗腫瘤活性譜廣等優點[5]。

2.4 奈達鉑 (nedaplatin，CDGP)

奈達鉑由日本鹽野義制藥公司研制開發，研發代號254－S，于1995年6月首次在日本上市，我國對該藥物的研究較早，2003年由南京東捷藥業（后被先聲并購后并入先聲東元制藥）最先實現國產化，商品名捷佰舒，全稱是順式-乙醇酸-二氨合鉑(Ⅱ)，縮寫CDGP。

在日本，奈達鉑獲準的適應證有頭頸部癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、食管癌、膀胱癌、睪丸癌、卵巢癌、子宮頸癌等。最大耐受量80 mg/m2。有臨床研究顯示奈達鉑聯合其他化療藥物治療復發或順鉑耐藥的生殖細胞腫瘤、頭頸部鱗癌等有顯著療效。一項研究將奈達鉑與多西紫杉醇聯合化療作為復發或耐藥的食管癌二線治療，結果顯示此方案安全性與有效性較好，不良反應低。奈達鉑的劑量限制性毒性為骨髓抑制所致的血小板減少。由于其腎、消化道系統毒性均明顯低于順鉑，不需要水化利尿，故對于老年人及合并腎功能不全的腫瘤患者可被認為是一種安全、有效的藥物[9]。

Ⅲ期試驗證實順鉑/長春堿和奈達鉑/長春堿治療NSCLC的療效相似。有人用小劑量奈達鉑/5-FU聯合放療治療食管癌，部分應答率為80%，完全應答率為50%。另有實驗證明，紫杉醇+奈達鉑方案對人卵巢癌的療效比紫杉醇+卡鉑或順鉑方案更好。

2.5 庚鉑 (heptaplatin，sunpla)

庚鉑(SKI-2053R)又名依鉑(eptaplatin)或舒鉑(sunpla，sunplatinum)，由韓國Sunkyong工業研究中心開發，于1999年在韓國上市，化學名為順丙二酸雙氨甲基異丙基二氧戊環合鉑(Ⅱ) (cis-malonato[(4R,5R)-4,5-bis(aminomethyl)-2-isopropyl-1,3-dioxolane]platinum(Ⅱ))，其水溶性好，穩定性高，與DNA 交聯后阻止DNA 復制和轉錄，抑制細胞有絲分裂，為非周期特異性抗腫瘤藥。

臨床試驗表明，其對胃癌有一定的療效，與氟尿嘧啶聯用治療胃、腸道癌和子宮癌、小細胞癌的療效與順鉑相似，不良反應小于卡鉑。臨床常見不良反應有惡心、嘔吐等胃、腸道反應，少數有腹瀉、頭痛、失眠及皮疹等現象；白細胞降低和血小板減少等血液毒性、骨髓抑制及腎毒性損害等為劑量限制性毒性，停藥后癥狀可迅速恢復[9]。

2.6 洛鉑(lobaplatin, D-19466)

洛鉑又名絡鉑或樂鉑，化學名二氨甲基-環丁烷-乳酸合鉑，該藥由德國Asta Medica AG Frankfurt開發。其作用機制除影響DNA的合成、復制以外，還可以影響原腫瘤基因c-mye基因的表達。該藥的抗腫瘤效果與順鉑和卡鉑的作用相當或者更好。洛鉑對多種腫瘤有效，許多對順鉑和卡鉑有應答的患者對洛鉑也有應答，無論是初治或經最初的治療病情未緩解者。洛鉑與順鉑無交叉耐藥，而且還能克服某些臨床腫瘤模型對順鉑的耐藥性。骨髓抑制是其劑量限制性毒性，主要表現為可恢復性血小板減少。它的最大耐受劑量為60 mg/m2，每3～4周1次。也可見劑量依賴性的惡心、嘔吐、厭食、嗜睡等不良反應發生。臨床上主要用于治療慢性粒細胞性白血病、不能手術的轉移性乳腺癌、轉移性小細胞肺癌[5]。

2.7 米鉑 (miriplatin)

米鉑注射液（miriplatin hydrate）是大日本住友制藥株式會社開發的脂溶性鉑復合物抗癌藥，于2009 年10月16 日獲得日本厚生勞動省批準，用于治療肝細胞癌。本品專用混懸液已于同年8 月20 日獲得批準。2010 年1月20 日，米鉑注射液及其專用混懸液同時上市銷售，商品名為miripla。本品是溶于專用碘化罌粟子油脂肪酸乙酯、肝動脈內給藥的抗癌藥物，其與碘化罌粟子油脂肪酸乙酯的親和性高，且肝動脈內給藥后滯留于腫瘤部位，混懸液中的鉑成分可長時間緩慢釋放進入血液或組織中，鉑二價化合物與DNA 結合，通過阻止DNA 合成抑制癌細胞增殖，提高了抗癌效果。Ⅱ期A 階段臨床試驗結果表明：本品給藥后血中總鉑濃度（ng）等級極低，屬微量且維持時間長，給藥后約1 年Cmax大約降至17%。未見等級4 的嚴重不良反應，所見不良反應幾乎都在給藥后4～6周消失，可控且在耐受范圍。本品對肝細胞癌的療效（TE）良好，CR 率達60%[10]。 Aramaki等[11]將米鉑與表柔比星注射液對照治療經導管肝動脈化療栓塞術（TACE）局部控制的肝癌患者，42例采用表柔比星、27例采用米鉑治療。顯示結果，應答率（患者完全緩解和部分緩解）表柔比星組和米鉑組分別為85.7%和81.5%，無進展生存期分別為5.1個月和7.5個月。

3 國外在研的鉑類抗腫瘤藥

3.1 研發進展

當順鉑(DDP)被發現有抗腫瘤作用后，科學家就不懈地在以鉑為中心的結構上竭盡變化，其根本目的在于降低毒性、克服耐藥性、擴展抗瘤譜。共衍生出下列鉑類化合物及其進入臨床的代表藥物（表2）。

表2 鉑類藥物的類別及進入臨床的代表藥物

自20世紀60年代發現順鉑具有抗腫瘤活性以來，鉑類金屬抗腫瘤藥物的應用和研究得到了迅速的發展。但作為抗腫瘤藥物投入臨床的僅30種左右，其中20多種因抗腫瘤活性弱或毒性過強而被淘汰，表2中多數代表藥物也在淘汰之列。目前有6個藥物仍在臨床試驗階段，極有可能獲得批準，其中沙鉑和吡鉑處在Ⅲ期臨床試驗，試驗中都表現出了良好的療效，且口服有效；NDDP和BBR 3464處在Ⅱ期（表3）。另外兩個藥為prolindac和lipoplatin，如果獲批，它們將是最先上市的多聚體或脂質體鉑類化合物[12]。

表3 國外在臨床并有上市前景的鉑類抗腫瘤藥

3.2 沙鉑(satraplatin, JM216)

沙鉑又名乙酸鉑或賽特鉑，化學名為順式-二氯-反式-乙酸(氨環己胺)合鉑。由美國施貴寶公司、英國Johson Matthey公司和美國癌癥研究所共同開發。JM216的結構已完全不同于順鉑或卡鉑，而是混胺二羧酸4價鉑的配合物，合成比順鉑或卡鉑復雜得多，包括多步取代和氧化反應。JM216在1992年就進入了臨床試驗，是第一個進入臨床驗證的口服鉑類藥物。與鬼臼素有協同抗腫瘤作用。其劑量限制性毒性為骨髓抑制及惡心嘔吐。Ⅱ期單藥臨床研究可以看出，該藥對SCLC和激素抵抗的前列腺癌(HRPC)有效。Ⅲ期臨床試驗預計考察沙鉑與潑尼松聯合方案治療HRPC的療效。原計劃入組380例病例，但由于施貴寶公司投資終止，只完成了50例，結果顯示沙鉑和潑尼松聯合用藥與潑尼松單獨組相比，導致PSA反應顯著增加（33%比9%；P= 0.046）和中位數無進展生存期（PFS）（5.2個月和2.5個月；P= 0.023）。沙鉑總的中位生存時間為15個月，潑尼松組約12個月。沙鉑至今還沒有在任何一個國家獲批準。目前沙鉑聯合多西他賽治療前列腺癌、聯合紫杉醇治療非小細胞肺癌、聯合卡培他濱治療晚期實體瘤等的各期臨床試驗仍在進行中，療效有待進一步驗證。該藥口服抗腫瘤活性高，療效與順鉑相當而且與順鉑不產生交叉耐藥，是一種具有開發前景的第三代鉑類抗腫瘤藥[13]。

3.3 吡鉑 (picoplatin)

吡鉑是一種能夠克服鉑類耐藥的鉑類似物，吡鉑是為對抗谷胱甘肽介導的耐藥而設計研發，它的獨特構象使其免受親核基團尤其是巰基的攻擊。體外實驗證實它作用于順鉑、卡鉑和奧沙利鉑耐藥的細胞仍有效。吡鉑于1997 年進入臨床試驗，最大耐受劑量為150 mg/m2，劑量限制性毒性主要是中性粒細胞減少癥、血小板減少癥、惡心和嘔吐。一項比較吡鉑聯合最佳支持治療（BSC）與BSC對比的Ⅲ期臨床試驗（SPEAR研究）最近被公布，選擇既往鉑類化療在6個月內進展的SCLC患者，共401例，按照2∶1比例隨機分組，吡鉑組和BSC組的中位生存時間分別為21 周和20 周（P=0.09）。既往治療未緩解或在45天內復發的患者生存期有改善，兩組的PFS和TTP均無統計學差異。研究者認為生存未達到統計學意義可能和后續治療不均衡有關，回顧性分析顯示對于既往治療未緩解或在45天內復發的患者生存期有顯著改善。研究結果表明其一線和二線治療晚期非小細胞肺癌、二線治療小細胞肺癌均無效。目前吡鉑和氟尿嘧啶、甲酰四氫葉酸聯合治療結腸癌，和多西他賽聯合治療前列腺癌，治療進展或復發的非小細胞肺癌的臨床試驗仍在進行中[14]。

3.4 NDDP

屬環己二胺類化合物，全稱是順式-雙-新癸酸-反式-R,R-1,2-環己二胺合鉑，為親脂性配合物，由美國脂質體公司開發，是第一個進入臨床實驗的親脂性鉑同系物。其膠囊脂質體L-NDDP 在小鼠白血病模型上與順鉑無交叉耐藥性。其Ⅰ期臨床實驗為通過腹腔內注射途徑來治療腹膜轉移癌及肉瘤病，顯示L-NDDP腹腔內注射全身吸收很少且緩慢，腹膜-血漿藥物濃度百分比高，并推導出Ⅱ其臨床試驗的用藥方案為每28 d 400 mg/m2，已進入Ⅱ期臨床研究。由Aronex 公司研究的NDDP 的另一種脂質體Aroplatin克服了順鉑的耐藥性及部分毒性，也已進入了Ⅱ期臨床試驗[15]。

3.5 triplatin tetranitrate(BBR3464)

BBR 3464（4硝酸三核鉑）是由羅氏公司和弗吉尼亞聯邦大學聯合開發的一種鉑復合物類抗癌藥。意大利Boehringer Mannheim公司，現改名為Novuspharma公司已經從羅氏公司獲得該產品的授權，并已在歐洲完成Ⅰ期臨床試驗，適應證為實體瘤。Novuspharma公司在意大利和英國已經開始治療非小細胞肺癌的Ⅱ期臨床試驗。2001年1月在美國開始了一項治療小細胞肺癌的Ⅱ期臨床試驗。此外，在歐洲還在進行治療卵巢癌和胃癌的Ⅱ期臨床試驗。針對胰腺癌的Ⅱ期臨床試驗也已經在美國開始病人募集工作。多核鉑類化合物在結構上和順鉑有差異，其作用機制和順鉑也有不同，這樣的化合物有可能克服順鉑或卡鉑的耐藥性。雙核鉑類化合物包含兩個活性鉑中心，兩者由二元胺長鏈相連，它可以和DNA 形成特殊形式的加成物，如“長距”、鏈內或鏈間交聯，這是傳統的單核鉑類化合物所見不到的。三核鉑類化合物是在雙核復合物的alkanediamine 骨架上引入了第三個鉑中心，其目的是提高復合物和DNA的結合能力。BBR 3464就是一種三核鉑類化合物，是兩個單功能[trans-PtCl(NH3)2]鉑單元經由一個鉑四胺單元[trans-Pt(NH3)2(NH2(CH2)6NH2)2]2+連接形成。三核鉑類化合物顯示了比順鉑更強的抗腫瘤活性，特別是對那些經常會對其它抗癌藥產生耐藥性的腫瘤類型，如肺癌和非小細胞肺癌[16]。

在Ⅰ期臨床試驗，劑量限制性毒性為骨髓抑制、腹瀉。37例小細胞肺癌患者納入到一項多中心研究。血液學毒性包括嗜中性白血球減少癥（62%），發熱性中性粒細胞減少（16%），貧血（10%），疲勞（5%）和低血鉀（5%）。在34例可評估的患者中，11例患者疾病穩定，23例患者出現持續的疾病進展。結果顯示在治療小細胞肺癌病單獨使用BBR 3464，療效不確切，不支持進入Ⅱ期臨床[17]。

3.6 奧沙利鉑聚合體(prolindac)

奧沙利鉑聚合體( prolindac) 是一種納米聚合體，由奧沙利鉑的活性部分結合到HPMA 上形成的，提高了對癌細胞的透過能力和停留能力。該聚合體在生理pH 值環境下穩定，但含氧量低的腫瘤細胞胞外環境中pH 值較低，導致活性部分持續減少。動物實驗證實了較奧沙利鉑而言，prolindac 的生長抑制能力更強，對普通細胞的毒性較低，血藥濃度更高更持久，腫瘤內有更多的藥物活性部分。

Nowotnik等[18]的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗評價了prolindac單藥治療既往接受過至少2 次鉑類治療的晚期卵巢癌患者的效果。由于每周方案會使藥物半衰期延長，所以該試驗改為每2～3 周連續靜脈點滴2 h 方案。結果顯示治療耐受性很好，有臨床意義的疾病穩定發生率為42%。該試驗結果優于或至少不亞于奧沙利鉑的試驗結果。所有患者均發生不良反應，但都為1～2級的輕微不良反應。它和氟尿嘧啶、吉西他濱、多西他賽、SN-38 的聯合化療都顯示出了協同作用。目前prolindac 還在進行Ⅱ期臨床試驗。

3.7 順鉑脂質體(lipoplatin)

為了減少順鉑的系統不良反應，在增加劑量的同時提高療效，研究者們制造出脂質體包裹的順鉑，命名為lipoplatin。這種納米脂質體比順鉑更容易穿過細胞膜，同時不易被免疫原識別。由于體液中循環時間長和分子更小，因此有更多的機會進入腫瘤細胞。

Kosmas等[19]在不含鱗癌的非小細胞肺癌Ⅲ期臨床試驗中同樣驗證了lipogem 方案療效略優于cisgem方案，同時發現lipogem 方案的不良反應包括腎毒性、神經毒性和虛弱均少于cisgem 方案。Koukourakis 等[20]將lipoplatin、氟尿嘧啶和放療聯合治療12 例局部晚期胃癌患者，幾乎無腎毒性和中性粒細胞減少，接受5 周期化療后80% 患者的腫瘤消失，該結果支持進一步的相關研究。

4 國外鉑類抗腫瘤藥的市場情況

多個鉑類藥物的全球銷售數據見表4，總額達到30億美元左右，因順鉑、卡鉑、尤其是奧沙利鉑銷售額的下降，鉑類藥物2012年銷售額同比下降13%左右。

表4 多個已上市鉑類藥物全球銷售額（億美元）2)

4.1 上市情況

目前國內批準的鉑類藥物國產藥物見表5。

4.2 市場情況

從IMS數據可得知，2012年抗腫瘤劑市場銷售為238.17億元，同比增長22.91%；其中鉑類藥物市場銷售約為15億元，同比增長10%左右，與烷化劑的44%、抗代謝物的33%和單抗類抗腫瘤劑的32%相比，還是有較大的差距。

表5 批準國產的鉑類藥物情況3)

部分國內已上市抗腫瘤劑在國內樣本醫院的銷售數據見表6。

表6 國內已上市抗腫瘤劑樣本醫院銷售額（億元）4)

4.3 開發注冊情況

國內開發鉑類藥物最有亮點的是雙環鉑(dicycloplatin，DCP)，雙環鉑是由我國自主研發的國家化藥1類抗癌新藥的超分子化合物。雙環鉑最初由北京大學研發，其研制是基于分子生物學的觀點，利用癌細胞中DNA的解旋酶的濃度和活性異常的特點研發成功的鉑類抗癌新藥。在腫瘤細胞復制過程中，聚集在腫瘤細胞核中DNA周圍高濃度的DNA解旋酶將雙環鉑的氫鍵打開，釋放的卡鉑與DNA形成加和物，導致腫瘤細胞凋亡。這種取得靶向的方式也可以理解為分子開關。所以雙環鉑系的結構是在卡鉑的基礎上，以強氫鍵將環丁二羧酸基團(CBDCA)和另一個環丁二羧酸結合，作為一個新的鉑絡合物申報。目的是增加水溶性、提高穩定性、降低毒性、提高抗腫瘤活性。臨床前研究結果表明其具有抗瘤活性。該藥物申請單位北京市興大科學系統公司于2003年3月獲得SFDA核發的臨床試驗批件并開展臨床試驗，2012年5月獲得國家食品藥品監督管理局的1.1類新藥證書國藥證字H20120020。抗腫瘤新藥雙環鉑與傳統抗腫瘤藥物順鉑、卡鉑、奧沙利鉑相比，具有不可比擬的性能優點：①毒性低，比世界王牌抗癌藥順鉑小22倍，且幾乎不產生化療反應[21]。②抗癌活性高，乳腺癌的抗癌數據顯示大于卡鉑3倍以上。③水溶性好、水中穩定性好，事實證明，雙環鉑可制成水劑長期保存。④劑量低，顯效率達60%～90%。對癌癥晚期的治愈率達30%。

2005年12月，北京三思維爾高科技開發有限公司申報1.1類西茜鉑的臨床批文，2010年5月國家食品藥品監督管理局給予不批準，后北京三思維爾申請復審，國家食品藥品監督管理局做出維持原不批準的審評結論。此外，還有4家企業申報了3.1類新藥米鉑的臨床批文，目前正在審評中。

5 展望

新型鉑類化合物的出現進一步擴大了重金屬化合物治療的臨床適應證，且有低毒高效的趨勢，對于提高患者的生活質量，延長生存期有重要的意義。隨著技術的進步，研究者可從分子水平研究鉑類抗腫瘤藥物的體內、外活性，研制出抗腫瘤活性高、 不良反應小的新型鉑類藥物，同時研究出新的給藥方式，如緩釋技術、靶向給藥系統及開發有效的新聯合用藥方案等，以滿足臨床治療的需要。進一步研究現有鉑類藥物的聯合用藥方案，以擴大它們在癌癥治療中的適應證和提高療效則是醫務工作者大有可為的課題。

[1]Rosenberg B, Camp V, Grimley EB,et al.The inhibition of growth or cell division inEscherichia coliby different ionic species of platinum(IV) complexes[J]. J Biol Chem, 1967,242(6): 1347-1352.

[2]楊一昆, 普紹平, 高文桂．順鉑的應用及鉑族金屬抗癌藥物的研究進展[J]. 中國新藥雜志, 1999, 8(12): 797-800.

[3]翁琳, 陳凌亞．鉑類金屬抗腫瘤藥物的應用與研究進展[J].中國藥學雜志, 2005, 40 (16): 1205-1208.

[4]祝興勇, 張文萍, 尤啟冬, 等．鉑(Ⅱ)類抗腫瘤藥物[J].化學進展, 2008, 20 (9): 1324-1334.

[5]Ali I, Wani W, Saleem K ,et al.Platinum compounds: a hope for future cancer chemotherapy[J]. Anticancer Agents Med Chem, 2013, 13(2): 296-306.

[6]Okuda K, Hirose T, Oki Y,et al. Evaluation of the safety and efficacy of combination chemotherapy with vinorelbine and platinum agents for patients with non-small cell lung cancer with interstitial lung disease[J]. Anticancer Res, 2012, 32(12):5475-5480.

[7]陳竹紅．鉑類抗腫瘤藥物的發展歷程及臨床評價[J]. 中國藥業, 2009, 18(5): 62-64.

[8]Tsubamoto H, Kawaguchi R, Ito K,et al. Phase II study of carboplatin and weekly irinotecan combination chemotherapy in recurrent ovarian cancer: a Kansai clinical oncology group study(KCOG0330) [J]. Anticancer Res, 2013, 33(3): 1073-1079.

[9]葉瑞萍, 楊揚, 陳振東．鉑類抗腫瘤藥物研究進展[J]. 國際腫瘤學雜志, 2008, 35 (9): 674-677.

[10]中國新特藥網．新藥推薦: Miripla(Miriplatin Hydrate, 米鉑注射液)[EB/OL]. (2012-03-20) [2013-08-13]. http://www.oneyao.net/article/2012/0320/29045.html.

[11]Aramaki T, Moriguchi M, Bekku E,et al. Comparison of epirubicin hydrochloride and miriplatin hydrate as anticancer agents for transcatheter arterial chemoembolization of hepatocellular carcinoma[J]. Hepatol Res, 2013, 43(5): 475-480.

[12]林曉雯, 張艷華．鉑類抗腫瘤藥的進展與臨床評價[J] . 中國醫院用藥評價與分析, 2011, 11(1): 4-7.

[13]Doshi G, Sonpavde G, Sternberg CN. Clinical and pharmacokinetic evaluation of satraplatin[J]. Expert Opin Drug Metab Toxicol, 2012, 8(1): 103-111.

[14]漢寧醫藥網．研發縱覽：鉑類抗癌藥研發的現在與未來[EB/OL]. (2010-07-02)[2013-06-15]. http://www.cnhney.com/hneyinformation/Details_158450.html.

[15]Wang XY, Guo ZJ. Targeting and delivery of platinum-based anticancer drugs[J]. Chem Soc Rev, 2013, 42(1): 202-224.

[16]華源醫藥網．新藥評價：三核鉑抗癌藥物：BBR 3464[EB/OL]. (2004-09-23)[2013-06-15]. http://www.hyey.com/yanfa/rddeep/newdrugevaluation/200409/47777.html.

[17]Monneret C. Platinum anticancer drugs. From serendipity to rational design[J]. Ann Pharm Fr , 2011, 69(6): 286-295.

[18]Nowotnik DP, Cvitkovic E. ProLindac ( AP5346 ) : a review of the development of an HPMA DACH platinum polymer therapeutic[J]. Adv Drug Deliv Rev, 2009, 61(13): 1214-1219.

[19]Kosmas C, Angel J, Athanasiou A,et al. Phase Ⅲ study of lipoplatin plus gemcitabine versus cisplatin plus gemcitabine in advanced NSCLC; interim analysis[J]. Eur J Cancer Suppl,2009, 7(2) : 531.

[20]Koukourakis M, Giatromanolaki A, Pitiakoudis M,et al.Concurrent liposomal cisplatin (Lipoplatin), 5-fluorouracil and radiotherapy for the treatment of locally advanced gastric cancer: a phase I/II study[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys,2010,78 (1): 150-155.

[21]雙環鉑學術交流網. 國家1.1類抗腫瘤新藥雙環鉑注射 液[EB/OL]. (2013-07-01)[2013-10-11]. http://www.shuanghuanbo.net.