肝門部膽管癌的診治進展

汪華霖綜述，李炫飛，龔建平△審校

（1.重慶市渝北區中醫院普通外科 401120；2.重慶醫科大學附屬第二醫院肝膽外科 400010）

肝門部膽管癌（hilar cholangiocarcinoma，HCCA）也稱Klatskin腫瘤，是指位處于膽管分叉2cm以內的膽管細胞癌。其解剖位置特殊，腫瘤易侵襲、浸潤，手術處理難度很高。在幾十年以前手術治療只能達到緩解作用且普遍效果不佳，最近20年由于術前影像技術的進步和對腫瘤生長特性認識的加深，手術治療效果有了明顯的改善。現將肝門部膽管癌的診治進展作一綜述。

1 臨床特征

1.1 流行病學 膽管細胞癌是僅次于肝細胞癌的肝臟第2原發腫瘤，其發病率逐年上升。在美國，每年有近5 000例的新發病例被檢出，約占所有消化道腫瘤的3%［1］。膽管細胞癌中近60%～70%的位于肝門部，20%～30%位于遠端膽管，5%～10%位于肝內。國際上目前已經確定的有關膽管癌的危險因素有原發性硬化膽管炎、肝吸蟲感染、肝內膽管結石、二氧化釷照射、膽囊管囊腫。國內一份研究顯示中國HCCA的主要危險因素為膽道結石（膽總管結石、肝內膽管結石、膽囊結石）和肝寄生蟲病（膽道蛔蟲、肝吸蟲、肝血吸蟲）［2］。盡管有數據顯示HBV和HCV感染與肝內膽管癌有密切關系，但是尚無確切證據證實［3］。

1.2 病理特征 腺癌是HCCA最常見組織學亞型。HCCA的形態學（病理學）分類包括三型：硬化型（70%）、結節型（20%）和乳頭樣型（＜5%）。硬化型表現為膽管壁彌漫性環狀增厚；結節型表現為沿膽管壁生長的不規則小結節，在早期就阻塞膽道引起黃疸；乳頭樣型主要在膽管黏膜表面生長，直到晚期才向管外浸潤和轉移，因此，其預后較好。膽管癌生長的特點是在腫塊邊緣有著廣泛的上皮下浸潤。有研究結果顯示，顯微鏡下HCCA實際侵犯范圍遠超過肉眼下所見腫瘤邊緣，其超越距離在肝側平均為16.8mm，在十二指腸側平均為6.5 mm［4］。一般而言，HCCA的血行播散少見而淋巴道轉移常見，術后病理檢查顯示有30%～50%病例都有淋巴道轉移。

2 術前診斷與分級

隨著影像技術的發展，HCCA可以多方式和多維度進行診斷與評估。腹部超聲因其廉價、無創、能多切面追蹤肝內外膽管走向，常作為HCCA的首選檢查，它能判斷膽管擴張，確認阻塞的部位，并且能排除膽囊結石。計算機斷層掃描（computed tomography，CT）是診斷肝門部膽管癌最成熟、最有效的影像學檢查方法，但其對腫瘤邊界的顯像仍存在不足。磁共振胰膽管成像能無創地獲得類似經內鏡胰膽管造影（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）和經皮肝穿刺膽管造影（percutaneous transhepatic cholangiography，PTC）檢查一樣完整、直觀的胰膽管系統的三維圖像，但鑒別良、惡性膽管梗阻的敏感性差。正電子發射型計算機斷層顯像（positron emission tomography，PET）在發現隱藏的轉移灶方面具獨特性，可使近30%的膽管癌患者及時調整治療措施。

HCCA的分級方法有3種：（1）根據腫瘤解剖位置的Bismuth－Corlette分型；（2）基于組織病理表現的 AJCC分期；（3）根據膽管和血管受累的Jarnagin和Blumgart T分期。Bismuth－Corlette分型作為最經典的手術分型廣泛用于臨床，其形象地描述了腫瘤的縱向侵犯范圍，卻忽略了腫瘤的橫向浸潤，目前其多作為一個粗略的定位分型。美國抗癌協會的TNM分期多用于判斷預后及術后隨訪，在術前分期意義不大。Jarnagin和Blumgart提出的術前臨床T分期是根據腫瘤沿膽管生長范圍、門靜脈侵犯和是否合并肝葉萎縮3個因素將肝門部膽管癌分為4期，對指導手術切除方式方面作用明顯，但未考慮下列幾個因素：肝動脈受累、淋巴結侵犯、遠處轉移。

HCCA術前分級依托于影像資料，而影像檢查僅能提供部分證據和線索，在術中探查所見往往和術前影像表現不同。Rocha等［5］研究顯示，術前診斷可以切除的患者在手術探查后確診不能切除率高達43%。因此，在術前判斷腫瘤是否可切除時要慎重，一般認為影像學檢查提示肝固有動脈長段受累和廣泛的肝內或肝外轉移是不可切除的指征，而僅有門靜脈的侵及屬可能切除，無門靜脈和肝動脈受累屬可切除。

3 術前準備

3.1 膽道引流 HCCA患者就診時往往伴有梗阻性黃疸，從理論上講，術前減黃肯定能夠改善高膽紅素血癥所致的全身多系統的功能狀態，提高圍術期的安全性；但是，目前的膽道引流手段本身所帶來的并發癥很大程度上抵消了減黃的功效。因此，對HCCA伴黃疸患者術前是否需要減黃和選擇何種方法減黃一直備受爭議。

目前，各醫學中心大都根據自己的經驗來使用減黃適用標準。有研究認為，是否行術前膽道引流的關鍵在于術后殘余肝的體積。Laurent等［6］的適用標準為：預計術后殘余肝體積（future liver remnant，FLR）／總 肝 體 積 （total liver volume，TLR）＜40%，伴膽管炎、長期黃疸（大于3周以上）、營養不良和低蛋白血癥的患者。Kennedy等［7］研究顯示，術后殘余肝體積／總肝體積大于30%的患者使用術前膽道引流作用不明顯，這可能因為此類患者的肝臟體積相對較多，尚具有足夠的代償功能。有學者支持，在術前常規行膽道引流減黃，同時行擬切除肝葉的門靜脈栓塞。國內學者大部分不傾向于常規膽道引流，一般認為對那些存在膽管炎、黃疸時間長、嚴重營養不良、膽紅素大于85mol／L以及需要大范圍肝切除患者，術前減黃還是有利的。

術前膽道引流常用方式有兩大類：經皮肝穿刺膽道引流和經內鏡膽道引流（endoscopic biliary drainage，EBD），其中后者又分為內鏡下經鼻膽管引流（endoscopic nasal biliary drainage，ENBD）和內鏡膽道支架植入膽道引流。日本學者較為推崇ENBD，因為其并發癥相對較少。在歐洲和美國，ENBD常作為首選，其優點創傷較小，但目前其引起并發癥的報道漸漸增多，相當一部分患者只能轉而行PTCD［8］。有研究者對HCCA術前減黃提出以下建議：（1）需要聯合肝葉切除的患者行術前減黃；（2）需要行術前減黃的患者才行膽管造影；（3）擬保留側肝葉行膽汁外引流是首選；（4）膽汁需要回輸；（5）常規行膽汁細菌培養以指導抗菌藥物的應用；（6）Bismuth Corlette 2－4型患者不常規使用ERCP減黃；（7）ERCP下放置的膽道支架必須每15d更換1次；（8）待肝功能恢復后再行肝葉切除術。

3.2 門靜脈栓塞 門靜脈栓塞（portal vein embolization，PVE）通過選擇性栓塞患側肝段，使門靜脈血流和各種肝細胞營養因子重新分布，導致患側肝臟細胞凋亡和肝葉萎縮、健側肝組織代償增生，從而達到增加剩余肝臟體積和代償功能，降低擴大肝切除術的手術風險，減少患者術后并發癥和病死率。自1986年被用于臨床以來，PVE在使用方法、栓塞材料、評價指標方面尚處于探索階段。

有研究認為，PVE的適用指征為：術前肝功能正常患者預計FLR／TLR＜20%，肝功能不良患者FLR／TLR＜30%，肝硬化患者FLR／TLR＜40%［9］。Yi等［10］傾向于更加寬泛的指標：術前肝功能正常患者預計FLR／TLV＜25%、肝功能損害者預計FLR／TLV＜50%。

目前，國際上有關HCCA術前行PVE的報道較少，在國內僅有上海東方肝膽醫院的易濱等［10］進行了成組報道，其對16例HCCA患者先行經皮肝穿膽道引流，再以不銹鋼圈為材料行經皮經肝門靜脈置管及分支栓塞，其中黃疸高者在TB降至150mol／L以下時接受PVE，在PVE后2～3周、CT體積測定確認FLR充分增生、TB＜85mol／L后，再施行大部肝切除術。手術成功率達100%，術后3例（18%）出現并發癥，分別為1例膽漏和2例鋼圈移位。最終結果雖然顯示PVE組和非PVE組的術后并發癥發生率和死亡率無明顯差別，但其為許多原本確定為不可手術切除的HCCA患者提供了治愈性切除的機會。隨著技術和材料的改進，相信PVE會在臨床得到更加廣泛的應用。

4 外科治療

4.1 外科手術例數與手術切除率 近年來公開發表的關于HCCA手術治療的報道顯示，HCCA新發病例和手術切除率逐年上升，而且大部分集中在東亞地區，這表明其治療有著較好的研究前景［11－22］。HCCA手術治療外科手術切除率介于29%～86%之間，波動性很大，這與不同機構在患者選擇、數據采集、術前影像技術上的不同有關，但也提示有相當一部分HCCA患者由于發現較晚、身體條件受限等因素而失去了手術切除的機會。

4.2 肝切除術與R0切除率 在過去10年里，大部肝切除術已成為HCCA手術切除的主流術式。由于HCCA呈多極生長，加之肝門區解剖結構復雜，局部肝切除通常難以難以達到治愈性切除的效果。大部肝切除術能有效切除腫瘤縱向和橫向浸潤區域，若將其作為一種基礎手術方式，能增加R0切除率、降低復發率、延遲無復發生存時間。許多研究報告表明，大肝切除術后患者長期生存率顯著高于單純膽管切除術、限量肝切除和局部肝切除術的患者。近年來文獻顯示HCCA手術R0切除率介于57%～92%之間，明顯高于以前的報道，這表明手術術式的改進有著較為積極的意義。

4.3 聯合血管切除與重建 由于膽管分叉與入肝血管解剖位置過于靠近，HCCA一旦發生很容易浸潤肝門部血管。Nagino等［23］在手術切除的HCCA病理切片檢查中發現，顯微鏡下腫瘤對門靜脈與肝動脈中的侵犯率分別為88%和54%。這表明，理論上HCCA手術對聯合血管切除與重建的需求很高。以前，HCCA侵犯門靜脈和肝動脈一度被視為手術的禁忌證，但隨著外科手術技術的進步，特別是肝移植技術的發展，現在在世界領先的醫療中心已能相當熟練地開展門靜脈的切除與重建。許多研究表明，門靜脈切除與重建患者手術并發癥和死亡率與未聯合門靜脈切除者相當或稍偏高，但與以前不手術者相比，預后明顯改善。因此，此項技術有向基層醫院推廣的趨勢，但肝動脈的切除及重建則相對復雜，由于肝動脈管徑細小，在手術操作過程中過分牽拉等都會損傷內膜，造成重建困難、術后血栓形成等，同時手術時間長、失血量大，都造成了其在臨床上實行的難度較大。

4.4 肝尾葉切除 尾葉膽管在左右肝管匯合處附近匯入，但多匯入左肝管。這一解剖上的特點導致40%～98%的HCCA患者可見尾葉受累［24］。有研究顯示，附加尾葉切除后能減少腫瘤的復發和提高患者5年生存率［25］。是否常規行尾葉切除目前尚存在爭議，日本學者普遍推崇常規行尾葉切除聯合肝葉切除術，其他機構則主要根據腫瘤的部位來決定是否行尾葉切除。

4.5 淋巴結清掃 HCCA患者淋巴結轉移常見且明顯影響患者預后。Kitagawa等［26］研究發現，47%的患者未見淋巴結受累，35%的患者有局部淋巴結轉移，17%的患者有局部和主動脈旁淋巴結轉移，5年生存率在未受累者為30%，在局部受累者為15%，在局部和主動脈旁受累者為12%。另外有研究顯示肝十二指腸韌帶外淋巴結轉移患者的5年生存率僅為0%～6%［27］。因此，目前認為對于HCCA患者應常規行淋巴結清掃，若發現患者有肝十二指腸韌帶外淋巴結轉移，則提示預后較差。

4.6 術后結局 HCCA術后5年生存率為24%～42%。預示患者預后良好的因素有：陰性組織切緣、無淋巴結轉移、T分期屬于早期、腫瘤分化良好、乳頭樣型腫瘤、較少神經浸潤。其中，腫瘤完全切除且達到R0切除是外科醫生的惟一可控因素，因而也是手術治療的首要目標。

4.7 肝移植 原位肝移植能替換掉所有可能被腫瘤侵及的結構，如門靜脈、肝管、萎縮的肝葉，特別是對于那些不能行常規手術切除的患者，全肝切除能達到R0切除，理論上在治療膽管癌方面極具優勢。然而，早期針對膽管癌開展原位肝移植的結果卻令人失望。據美國辛辛那提移植腫瘤中心報道，其207例HCCA患者接受原位肝移植后5年生存率只有28%，復發率高達51%［28］。因而，HCCA曾一度被視為肝移植的禁忌證之一。近年來，美國梅奧診所提出了自己獨特的“Mayo方案”，主要強調在行肝移植前，要對患者進行嚴格的挑選、術前分期和輔助治療。據報道，在參加此組方案治療的38例HCCA患者中，5年生存率達到了82%［29］。但是，這種方法的入選標準太過嚴苛、不具推廣意義。目前，關于原位肝移植的價值尚處于探索中。

肝門部膽管癌是肝膽外科醫生最難處理的疾病之一。目前，外科治療的核心在于達到治愈性切除，而這些又需要有較高的手術技術和大量經驗才能實現。為追求更低的并發癥發生率和更高的術后生存率，應該在術前診斷、患者評估、手術方式、輔助治療等方面開展積極的探索，為臨床準確診斷及有效治療HCCA提供新的理論及技術支持。

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