結直腸癌肝轉移轉化治療研究進展

冉文華 綜述，王子衛 審校

（重慶醫科大學附屬第一醫院胃腸外科 400016）

結直腸癌是臨床常見的惡性腫瘤，其發病率居全球第3位［1］。隨著人口的老齡化和生活方式的演變，世界結直腸癌的發病率以每年2%的速度遞增，而中國的增速則為3.9%，明顯高于世界平均水平。肝臟是連接門靜脈系統和腔靜脈系統的橋梁，因其血竇的血液濾過作用，肝臟成為結直腸癌最先和最易侵及的器官。約25%的患者在初診時即發現結直腸癌肝轉移（colorectal liver metastases，CRLM），其余25%～50%的患者在后續治療過程中最終發展為肝轉移［2］，肝轉移是結直腸癌患者的首要死亡原因。近年來，CRLM的多學科綜合治療（multidisciplinary treatment，MDT）理念已經成為國內外共識，但手術切除轉移灶仍是目前有望治愈CRLM的惟一手段［3］。遺憾的是，在目前的外科技術和可切除標準下，僅有10%～15%的CRLM初始可切除，其余肝轉移灶為初始不可切除［4］。因此，如何促進初始不可切除CRLM轉化為可切除，是當前的研究熱點。本文就轉化治療（conversion therapy）的概念、轉化方法、研究進展進行綜述。

1 轉化治療概念

Bismuth等［5］于1996年首先提出了轉化化療這一概念。他們對330例初始不可切除CRLM病例予以奧沙利鉑＋氟尿嘧啶（Fluorouacil－5，5－FU）／亞葉酸鈣（FOLFOX）方案化療，結果有16%（53例）轉化為可切除，獲得了肝葉切除機會，5年生存率達40%。轉化治療是轉化化療概念的延伸，是指對潛在可切除的CRLM實施的，促使這些病例轉化為可切除的一系列治療措施，通常包括化療（或聯合靶向治療）、肝動脈灌注、門靜脈栓塞／結扎、分期肝葉切除、射頻消融等［6］。轉化治療與新輔助治療兩個概念之間存在交集，雖不能徹底區分，但側重點不同。新輔助治療主要針對的是能夠手術的病例，目的是為了獲得更好的局部控制和遠期生存率。轉化治療只針對初始不可切除但具有潛在可切除性的病例，目的是為了扭轉疾病狀態，獲得可切除性［7］。

1.1 轉化化療 2000年以來，隨著奧沙利鉑和伊立替康的出現，FOLFOX和伊立替康＋5－FU／亞葉酸鈣（FOLFIRI）逐漸成為結直腸癌的標準化療方案。近年來又出現了奧沙利鉑＋卡培他濱（XELOX）和伊立替康＋卡培他濱（XELIRI）方案。對初始不可切除CRLM病例，以上兩藥方案均顯示出較高的轉化率。Masi等［8］對初始不可切除CRLM病例采用奧沙利鉑＋伊立替康＋5－FU／亞葉酸鈣（FOLFOXIRI）三藥方案強化化療，報道稱轉化率達到了19%。

近年來，隨著分子靶向藥物聯合化療藥物的引用，初始不可切除CRLM的轉化率得到了大幅度的提高。Van Cutsem等［9］研究顯示，西妥昔單抗聯合FOLFIRI方案與單用FOLFIRI方案相比，可提高肝轉移灶根治性手術（radical operalion，RO）切除率（腫瘤切緣顯微鏡下陰性）達1倍以上，并顯著延長患者的無進展生存期。Folprecht等［10］把106例初始不可切除CRLM病例隨機分為兩組，分別予以西妥昔單抗＋FOLFOX6或西妥昔單抗＋FOLFIRI方案化療，兩組肝切除率分別達到了40%和38%，其中R0切除率分別達到了38%和30%。kras基因和braf基因的狀態是影響西妥昔單抗和帕尼單抗療效的主要因素，兩者均只對kras基因和braf基因野生型的病例有效。braf基因的突變只發生在kras基因野生型的病例中，目前還沒有發生在kras基因突變型中的報道。Di Nicolantonio等［11］報道，在kras基因野生型的病例中，braf基因的突變率為14%。

Masi等［12］研究結果顯示，對于初始無法切除的轉移性結直腸癌患者，FOLFIRI方案治療的緩解率為34%，FOLFOXIRI方案的緩解率為60%，而在FOLFOXIRI方案基礎上聯合貝伐單抗可將緩解率進一步提高至77%。相應地，R0切除率也分別從6%、15%提高至26%。其中，僅肝轉移患者的R0切除率更是提高至40%。由于貝伐單抗的抗血管生成作用，理論上貝伐單抗的應用會影響切口愈合和肝臟再生［13］。Ribero等［14］卻得出了相反的結論，研究認為應用貝伐單抗是安全的，不僅提高了化療有效率，而且能保護肝臟免受化療藥物的損害。停用貝伐單抗5周后手術，不會增加肝葉切除并發癥和死亡率，不影響肝臟再生［15］。Hecht等［16］和 To等［17］研究表明，抗表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）和抗血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）這兩類靶向藥物同時應用無生物協同效應。因此，不推薦組合應用兩類靶向藥物作為CRLM的一線治療方案［18］。

1.2 肝動脈灌注（Hepatic arterial infusion，HAI） 與正常肝實質75%由門靜脈供血不同，肝臟轉移性腫瘤90%～100%的血供來源于肝動脈，這是HAI的理論基礎。因此，HAI在大幅度提高病灶局部藥物濃度的同時，減少了肝外器官對藥物的吸收，降低了化療不良反應［19］。HAI最常用的藥物是一種5－FU的類似物氟脲苷（Floxuridine，FUDR），它最大的優勢是在肝臟的首過提取率可達94%，藥物濃聚在肝臟發揮抗腫瘤作用［20］。有報道稱HAI聯合系統化療對初始不可切除CRLM的病例或經系統化療失敗的病例，轉化率達到了16%～18%［21－22］。Kemeny等［23］對49例初始不可切除 CRLM 病 例采用經肝動脈氟脲苷灌注化療聯合奧沙利鉑、伊立替康系統化療，其中23例（47%）轉化為可切除。國內學者多在灌注的基礎上加上肝動脈栓塞，稱之為經導管動脈化療栓塞（Transcatheter arterial chemoembolization，TACE），亦能取得較好的轉化效果。

1.3 門 靜 脈 栓 塞／結 扎 （Portal vein embolization／ligation，PVE／L） 肝葉切除后殘肝體積不足是影響CRLM切除率的重要因素，常見于需行右半肝切除或者右三肝切除術的病例。為了避免肝葉切除術后肝衰竭，需術前增加殘肝體積，常見的方法是病側PVE／L，這也是轉化治療的一個重要組成部分。此方法源于臨床上觀察到的一種現象，當門靜脈的某一支被腫瘤侵犯形成癌栓后，對側肝臟即出現代償性肥大［24］。PVE／L后，通過3～9周的肝臟再生，對側肝臟增加的體積可以達到肝臟總體積的15%［25］。

PVE和PVL孰優孰劣曾經存在爭議，最近一項關于35例患者的回顧性分析認為，這兩種方法促進對側肝臟再生的能力及轉化率相似［26］。左右肝門靜脈交通支的形成是影響對側肝臟再生體積和速度的重要因素，最近有文獻報道采取PVE／L與肝臟原位劈離相結合的方式，阻止交通支的形成，增加肝臟再生的體積和速度，達到提高轉化率和縮短手術間期的目的，值得臨床借鑒［27－28］。對側門靜脈血栓形成、門靜脈高壓、膽道出血、膽管炎、腹腔積血、一過性的肝功能損害是PVE／L的主要并發癥，發生率約10%［29］。

1.4 分期肝葉切除（two－stage liver resection） 如果殘肝也存在轉移病灶，僅僅行PVE／L是不夠的，并且有加速殘肝內腫瘤生長的風險，失去根治性手術的機會。針對這種情況，近年來有學者提出了更為激進的治療方式，即分期肝葉切除方案。Adam等［30］于2000年首先報道了該方案用于治療13例初始不可切除原發性肝臟腫瘤，后這一措施逐步應用于初始不可切除CRLM的治療。

該方案最常見于CRLM需行右半肝或右三肝切除，同時左半肝或左外葉有轉移灶的病例，通常包括兩個步驟。第1步，先行原發腫瘤的根治性切除和殘肝轉移灶的局部切除，一般位于左半肝或者左外葉，并可同時行病側PVE／L。第2步，行殘留轉移灶所分布的右半肝或右三肝切除。第1次手術為二期徹底性手術創造了可能性，即通過分期手術這種迂回的推進方式，把初始不可切除CRLM病例轉化為可切除。兩次手術的間隔時間2～14個月不等，平均約為4個月，主要取決于殘肝的再生速度、新輔助治療手段及患者的總體狀況［31］。系統化療并不影響殘肝的再生，宜在第1次手術后3周進行，可預防殘留病灶的快速生長導致轉化失敗。通過分期肝葉切除，初始不可切除CRLM病例的切除率分別達到了66%、75%，3年生存率為35%、54%［32－33］。

1.5 射頻消融（Radiofrequency ablation，RFA） 如果殘肝內有多發轉移灶，或者殘肝內轉移灶靠近下腔靜脈、左右門靜脈分叉或三支肝靜脈匯合處，手術處理困難，可以把分期肝葉切除中的病灶局部切除替換為RFA，余步驟不變。RFA的目的，是通過非手術方式為更為復雜的CRLM創造殘肝內的無瘤環境，為二期手術打下基礎。傳統觀念中完全沒有切除可能性的病例，有望通過這種變通的、更為積極的轉化治療方案獲得治愈的機會。病灶直徑的大小是RFA的預后因素。多篇回顧性分析文章均認為，如果病灶直徑小于3cm，RFA后局部復發率和長期生存率與手術治療無異［34－35］。因此，只有準確地進行術前評估，嚴格掌握適應證，才能保證RFA的療效。Abdalla等［36］報道該方案的并發癥發生率和死亡率與其他轉化治療方案相似。

1.6 “消失”病灶的處理 經過幾個周期的化療，轉移病灶一旦轉化為可切除，需及時施行切除術。如果繼續化療，轉移灶可能繼續生長，再次成為不可切除病灶，錯過根治性手術的“窗口期”［37］。對化療敏感的病例，轉移灶可能出現影像學“消失”的情況，但這并不預示著病理學的完全緩解和治愈。對該類病例全部施行病灶切除后，病理檢查發現75%的標本仍有癌組織殘留［38］。經過化療后轉移灶影像學“消失”的病例，全部未予以手術治療，發現1年后有23例（74%）在原部位復發［39］。因此，目前國內外文獻均主張避免過度轉化，在轉移灶“消失”前及時手術。如果出現轉移灶“消失”的情況，仍需行原病灶所在的肝段或者肝葉切除。對于部分“消失”的病灶，特別是多個轉移灶和肝臟深部的轉移灶，術者常常難以確定是否已經完全切除。針對這種情況，術中肝動脈置管，術后經導管化療，可以避免62%的病灶復發［40］。

2 結 論

CRLM相對良好的生物學行為和治療敏感性，加上肝臟特殊的再生能力和可塑性，給轉化治療留下了較大的空間。近年來，CRLM的治療理念發生了從基于“切除多少”到“保留多少”的根本性改變。轉移灶的大小、數目，甚至出現肝外轉移灶等指標不再成為手術禁忌證，而僅僅是CRLM的預后因素。實際臨床工作中，需根據腫瘤的具體情況和各中心的軟硬件條件，在MDT團隊的指導下，選擇合適的轉化治療手段，讓更多初始不可切除CRLM患者獲益。當然，新化療藥物和新靶向治療藥物的研發，多種治療手段的優化組合及手術技術的進步，是未來努力的方向。

［1］ Parkin DM，Bray F，Ferlay J，et al.Global cancer statistics，2002［J］.CA Cancer J Clin，2005，55（2）：74－108.

［2］ Van Cutsem E，Rivera F，Berry S，et al.Safety and efficacy of first－line bevacizumab with FOLFOX，XELOX，FOLFIRI and fluoropyrimidines in metastatic colorectal cancer：the BEAT study［J］.Ann Oncol，2009，20（11）：1842－1847.

［3］ 倪俊聲，周偉平.結直腸癌肝轉移外科治療策略［J］.肝膽外科雜志，2011，19（1）：67－69.

［4］ Andromanakos N，Filippou D，Papadopoulos V，et al.New concepts in the therapeutic options of liver metastases from colorectal cancer［J］.J BUON，2007，12（4）：445－452.

［5］ Bismuth H，Adam R，Lévi F，et al.Resection of nonresectable liver metastases from colorectal cancer after neoadjuvant chemotherapy［J］.Ann Surg，1996，224（4）：509－520.

［6］ Cai GX，Cai SJ.Multi－modality treatment of colorectal liver metastases［J］.World J Gastroenterol，2012，18（1）：16－24.

［7］Ismaili N.Treatment of colorectal liver metastases［J］.World J Surg Oncol，2011，9：154.

［8］ Masi G，Loupakis F，Pollina L，et al.Long－term outcome of initially unresectable metastatic colorectal cancer patients treated with 5－fluorouracil／leucovorin，oxaliplatin，and irinotecan（FOLFOXIRI）followed by radical surgery of metastases［J］.Ann Surg，2009，249（3）：420－425.

［9］ Van Cutsem E，K?hne CH，Hitre E，et al.Cetuximab and chemotherapy as initial treatment for metastatic colorectal cancer［J］.N Engl J Med，2009，360（14）：1408－1417.

［10］Folprecht G，Gruenberger T，Bechstein WO，et al.Tumour response and secondary resectability of colorectal liver metastases following neoadjuvant chemotherapy with cetuximab：the CELIM randomised phase 2trial［J］.Lancet Oncol，2010，11（1）：38－47.

［11］Di Nicolantonio F，Martini M，Molinari F，et al.Wild－type BRAF is required for response to panitumumab or cetuximab in metastatic colorectal cancer［J］.J Clin Oncol，2008，26（35）：5705－5712.

［12］Masi G，Loupakis F，Salvatore L，et al.Bevacizumab with FOLFOXIRI（irinotecan，oxaliplatin，fluorouracil，and folinate）as first－line treatment for metastatic colorectal cancer：aphase 2trial［J］.Lancet Oncol，2010，11（9）：845－852.

［13］Tamandl D，Gruenberger B，Klinger M，et al.Liver resection remains a safe procedure after neoadjuvant chemotherapy including bevacizumab：a case－controlled study［J］.Ann Surg，2010，252（1）：124－130.

［14］Ribero D，Wang H，Donadon M，et al.Bevacizumab improves pathologic response and protects against hepatic injury in patients treated with oxaliplatin－based chemotherapy for colorectal liver metastases［J］.Cancer，2007，110（12）：2761－2767.

［15］Mahfud M，Breitenstein S，El－Badry AM，et al.Impact of preoperative bevacizumab on complications after resection of colorectal liver metastases：case－matched control study［J］.World J Surg，2010，34（1）：92－100.

［16］Hecht JR，Mitchell E，Chidiac T，et al.A randomized phaseⅢB trial of chemotherapy，bevacizumab，and panitumumab compared with chemotherapy and bevacizumab alone for metastatic colorectal cancer［J］.J Clin Oncol，2009，27（5）：672－680.

［17］Tol J，Koopman M，Cats A，et al.Chemotherapy，bevacizumab，and cetuximab in metastatic colorectal cancer［J］.N Engl J Med，2009，360（6）：563－572.

［18］Wang CC，Li J.An update on chemotherapy of colorectal liver metastases［J］.World J Gastroenterol，2012，18（1）：25－33.

［19］Power DG，Kemeny NE.The role of floxuridine in metastatic liver diseas［J］.Mol Cancer Ther，2009，8（5）：1015－1025.

［20］Wagman LD，Byun TE.Managing colorectal cancer liver metastases［J］.Oncology（Williston Park），2009，23（12）：1063－1071.

［21］Ducreux M，Ychou M，Laplanche A，et al.Hepatic arterial oxaliplatin infusion plus intravenous chemotherapy in colorectal cancer with inoperable hepatic metastases：a trial of the gastrointestinal group of the Federation Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer［J］.J Clin Oncol，2005，23（22）：4881－4887.

［22］Boige V，Malka D，Elias D，et al.Hepatic arterial infusion of oxaliplatin and intravenous LV5FU2in unresectable liver metastases from colorectal cancer after systemic chemotherapy failure［J］.Ann Surg Oncol，2008，15（1）：219－226.

［23］Kemeny NE，Melendez FD，Capanu M，et al.Conversion to resectability using hepatic artery infusion plus systemic chemotherapy for the treatment of unresectable liver metastases from colorectal carcinoma［J］.J Clin Oncol，2009，27（21）：3465－3471.

［24］Coimbra FJ，Pires TC，Costa Junior WL，et al.Advances in the surgical treatment of colorectal liver metastases［J］.Rev Assoc Med Bras，2011，57（2）：220－227.

［25］Kokudo N，Tada K，Seki M，et al.Proliferative activity of intrahepatic colorectal metastases after preoperative hemihepatic portal vein embolization［J］.Hepatology，2001，34（2）：267－272.

［26］Aussilhou B，Lesurtel M，Sauvanet A，et al.Right portal vein ligation is as efficient as portal vein embolization to induce hypertrophy of the left liver remnant［J］.J Gastrointest Surg，2008，12（2）：297－303.

［27］Schnitzbauer AA，Lang SA，Goessmann H，et al.Right portal vein ligation combined with in situ splitting induces rapid left lateral liver lobe hypertrophy enabling 2－staged extended right hepatic resection in small－for－size settings［J］.Ann Surg，2012，255（3）：405－414.

［28］de Santiba?es E，Alvarez FA，Ardiles V.How to avoid postoperative liver failure：a novel method［J］.World J Surg，2012，36（1）：125－128.

［29］Di Stefano DR，de Baere T，Denys A，et al.Preoperative percutaneous portal vein embolization：evaluation of adverse events in 188patients［J］.Radiology，2005，234（2）：625－630.

［30］Adam R，Laurent A，Azoulay D，et al.Two－stage hepatectomy：A planned strategy to treat irresectable liver tumors［J］.Ann Surg，2000，232（6）：777－785.

［31］Sharma S，Camci C，Jabbour N.Management of hepatic metastasis from colorectal cancers：an update［J］.J Hepatobiliary Pancreat Surg，2008，15（6）：570－580.

［32］Popescu I，Alexandrescu S，Croitoru A，et al.Strategies to convert to resectability the initially unresectable colorectal liver metastases［J］.Hepatogastroenterology，2009，56（91／92）：739－744.

［33］Jaeck D，Oussoultzoglou E，Rosso E，et al.A two－stage hepatectomy procedure combined with portal vein embolization to achieve curative resection for initially unresectable multiple and bilobar colorectal liver metastases［J］.Ann Surg，2004，240（6）：1037－1051.

［34］Hur H，Ko YT，Min BS，et al.Comparative study of resection and radiofrequency ablation in the treatment of solitary colorectal liver metastases［J］.Am J Surg，2009，197（6）：728－736.

［35］Veltri A，Sacchetto P，Tosetti I，et al.Radiofrequency ablation of colorectal liver metastases：small size favorably predicts technique effectiveness and survival［J］.Cardiovasc Interven Radiol，2008，31（5）：948－956.

［36］Abdalla EK，Vauthey JN，Ellis LM，et al.Recurrence and outcomes following hepatic resection，radiofrequency ablation，and combined resection／ablation for colorectal liver metastases［J］.Ann Surg，2004，239（6）：818－827.

［37］Mentha G，Roth AD，Terraz S，et al.'Liver first'approach in the treatment of colorectal cancer with synchronous liver metastases［J］.Dig Surg，2009，25（6）：430－435.

［38］Oldhafer KJ，Stavrou GA，Prause G，et al.How to operate a liver tumor you cannot see［J］.Langenbecks Arch Surg，2009，394（3）：489－494.

［39］Benoist S，Brouquet A，Penna C，et al.Complete response of colorectal liver metastases after chemotherapy：does it mean cure？［J］.J Clin Oncol，2006，24（24）：3939－3945.

［40］Elias D，Goere D，Boige V，et al.Outcome of posthepatectomy－missing colorectal liver metastases after complete response to chemotherapy：impact of adjuvant intra－arterial hepatic oxaliplatin［J］.Ann Surg Oncol，2007，14（11）：3188－3194.