右美托咪啶用藥安全性的研究進展＊

2013-04-01 03:50:32綜述蘇審校

重慶醫學 2013年9期

張亮綜述，閔蘇審校

（重慶醫科大學附屬第一醫院麻醉科 400016）

右美托咪啶（dexmedetomidine，DEX）是一種新型高效、高選擇性的α2腎上腺素受體（adrenergic receptor，AR）激動劑。目前，美國食品和藥物管理局（food and drug administration，FDA）批準其應用于重癥監護室（intensive care unit，ICU）氣管插管和機械通氣患者的鎮靜及程序性鎮靜；推薦用法為監護下靜脈輸注，要求負荷劑量小于1μg／kg，輸注時間大于10min，持續輸注速率小于1μg·kg－1·h－1，持續時間不得超過24 h。FDA推薦的常規用法用量在臨床應用是比較安全的。但特殊人群及個體化用藥中可能需要超快、超量及超時應用DEX，才能滿足臨床的鎮靜要求。隨著DEX在ICU鎮靜和麻醉領域的廣泛應用，其不良反應的報道亦日益增多。本文從用法用量、給藥途徑和在特殊人群的應用三方面，綜述DEX的用藥安全。

1 DEX的作用機制及藥代學特點

DEX為高選擇性的α2－AR激動劑，主要激動α2a－AR亞型，產生鎮靜、催眠、鎮痛、抗交感、神經保護的作用［1］。α2－AR以腦橋、藍斑核和延髓處的分布密度最高。DEX鎮靜催眠機制是通過激動腦內藍斑核突觸前膜的α2－AR，從而抑制其發出的去甲腎上腺素背束纖維，降低大腦皮質覺醒反應，故其鎮靜效果類似正常睡眠，易于喚醒。DEX鎮痛機制則是通過主要激動脊髓后角神經元突觸后膜上的α2－AR，在突觸處抑制傷害性信息的傳遞，產生鎮痛作用。在DEX激動藍斑核突觸前膜的α2－AR產生鎮靜作用的同時，對疼痛信號的轉導亦有抑制作用。DEX的藥代動力學特點符合兩室模型，為線性代謝。其蛋白質結合率是94%，穩態分布容積是1.31L／kg，快速分布相半衰期約為6min，終末消除半衰期約為2～2.5h，清除率為39mL／h。

2 DEX用法用量的安全性

2.1 DEX的常規用法用量對循環、呼吸系統的影響與其他鎮靜藥物類似，低血壓和心動過緩亦是DEX最常見的不良反應。其機制在于DEX主要激動中樞α2a－AR，引起去甲腎上腺素釋放的減少和交感的抑制，導致低血壓和心動過緩。DEX相比其他鎮靜劑的一個關鍵優點就是對呼吸系統影響輕微。DEX的常規用法用量對患者的呼吸頻率和脈搏血氧飽和度無明顯影響［2］。其他鎮靜藥物與阿片類藥物伍用麻醉時，可加重呼吸抑制甚至導致窒息，DEX亦有類似報道［3］。

2.2 DEX超快、超量給藥的安全性常規給藥時DEX對α2－AR和1－AR的結合比為1 620∶1，且以α2a－AR的激動為主。但DEX的超快、超量給藥可能增加對α1－AR和α2－AR另外兩個亞型α2b－AR、α2c－AR的激動，從而增加不良反應。因此，FDA不建議快速輸注。單位時間內隨著DEX輸注量的增加，激動α1－AR和α2b－AR而引起的縮血管效應逐漸增強，外周血管阻力、平均動脈壓及肺動脈壓增大，其心率、心搏量及心排血量是逐漸下降的［4］。2例進行門診赫磁共振血管造影檢查的患兒［5－6］，因醫源性原因導致其DEX給藥超快、超量，即負荷劑量10μg／kg（常規負荷劑量的10倍），輸注速率60μg·kg－1·h－1（常規輸注速率的60倍）。結果導致患兒出現血壓明顯升高和蘇醒延遲。DEX的常規給藥對于呼吸系統影響輕微，但Belleville等［7］發現常規劑量以內的DEX（0.25、0.50、1.00μg／kg）以小于2min快速輸注，會產生輕微的劑量依賴性的通氣減少。在另一項目標輸注濃度測試［4］，DEX濃度范圍為0.5～8.0ng／mL，上限濃度者的二氧化碳分壓較下限濃度者增加3～4mm Hg。此外，α2－AR在胰腺亦有分布，DEX的超快、超量給藥可能會異常激動α2－AR，影響胰腺的胰島素分泌。Bernard等［8］報道了1例進行介入性心導管治療的20個月患兒，靜脈輸注DEX 1μg·kg－1·min－1持續36min。術中不僅出現血壓升高至152mm Hg／85mm Hg，心率減慢及蘇醒延遲，還出現血糖下降至1.44mol／L，并發作2次可疑低血糖相關癲癇。

2.3 DEX持續長時間、大劑量給藥的安全性美國醫學會雜志在多中心對998例需長期使用鎮靜藥的ICU患者進行了隨機雙盲試驗，發現DEX的低血壓和心動過緩發生率分別為21%和14%，明顯高于使用咪達唑侖、丙泊酚者［9］。Lirola等［10］對13例ICU患者進行了DEX的藥代動力學研究，發現持續長時間、大劑量給藥稍延長DEX的半衰期，未影響其分布容積和清除率。其中DEX最長持續時間達330h，最大維持劑量達2.5μg·kg－1·h－1，在此劑量時間范圍內DEX仍呈現線性代謝的特點。共出現了4個DEX相關的不良反應事件，即3例心動過緩和1例一度房室傳導阻滯，無嚴重后果。Lirola等［11］進一步研究，DEX最長持續時間達至571h，發現DEX的持續長時間、大劑量給藥延長了老年患者和低蛋白血癥患者的藥物消除半衰期和即時輸注半衰期，未報道特殊不良反應。此外，Hayama等［12］報道了健康志愿者以DEX 0.15 ng／mL目標輸注濃度，持續輸注96h后，其長期圖形記憶能力明顯低于對照組。

DEX長期使用后停藥，患者會出現交感的過度興奮，焦慮不安，躁動、心動過速、進行性高血壓等停藥反應［13－14］。以逐漸減量停藥或停藥后口服可樂定能減輕DEX的停藥反應［14］。

3 DEX給藥途徑的安全性

3.1 侵襲性途徑除靜脈外常用的給藥途徑是肌內注射，其優點在于血流動力學相對更平穩。Mason等［15］報道65例CT和MRI檢查患兒的程序性鎮靜，均采用肌內注射DEX，劑量分別為2.4μg／kg和2.9μg／kg。未引起心動過緩、血壓升高和脈搏血氧飽和度降低。雖然其低血壓發生率明顯低于靜脈輸注引起的，但低血壓發生率為14%，仍不容忽視。

目前僅有零星的椎管內給藥報道。Salgado等［16］將DEX 1μg／kg與0.75%的羅哌卡因混合用于疝修補和靜脈曲張術的硬膜外麻醉，Elhakim等［17］將DEX 1μg／kg與0.5%布比卡因混合硬膜外注射聯合全身麻醉用于單肺通氣的胸科手術麻醉，發現DEX可延長感覺、運動的阻滯時間和術后鎮痛持續時間，未出現明顯的不良反應。由于椎管內給藥并發癥后果一般較嚴重，其安全性還須進一步研究確定。

3.2 非侵襲性途徑包括口服和黏膜給藥，后者又分鼻內給藥和口腔頰黏膜給藥。Yuen等［18］對54例2～12歲的健康兒童進行DEX鼻內給藥雙盲交叉試驗，提示鼻內給予DEX 1 μg／kg即可產生有效鎮靜，且耐受性好。進一步對100例1～12歲的手術患兒進行DEX隨機對照試驗，提示DEX鼻內給藥的起效時間是25～30min，持續時間約55～100min［19］。Lirola等［20］對7例健康志愿者進行了DEX鼻內給藥和靜脈給藥的對比研究。結果發現鼻內給藥后38min，血漿DEX濃度達峰值，其絕對生物利用度為65%。鼻內給藥的藥理學效應與靜脈給藥相似，但后者起效更快。對于小兒術前用藥，當劑量增加到2μg／kg時，相比1μg／kg，鎮靜滿意度更高，且對血流動力學無明顯影響［21］。此外，DEX口腔頰黏膜給藥的絕對生物利用度可達82%［22］，亦是一個較好的術前給藥途徑。但對于小兒，口腔頰黏膜給藥鎮靜效果低于鼻內給藥，且需與父母分離、適應面罩的佩戴使其可操作性不如鼻內給藥［23］?？诜纳锢枚葍H有15.6%［22］，不宜作為DEX的給藥途徑。

4 DEX在特殊人群中應用的安全性

4.1 心臟疾病患者的用藥安全性雖然DEX對于先天性心臟外科手術圍術期的房性和交界性心動過速有潛在的治療作用［24］，但DEX亦可能顯著抑制竇房結和房室結功能，從而引起傳導阻滯［25］。Nagasaka等［26］報道1例64歲直腸癌術后患者，在ICU給予DEX常規負荷劑量后，心律失常由1度房室傳導阻滯發展為2度、完全阻滯房室傳導阻滯，最終心臟停搏。Zhang等［27］報道1例18歲雙肺移植術后患者，應用DEX后發生心臟停搏。Su等［28］報道了1例心臟外科手術術后患兒，應用DEX后發生過度鎮靜和呼吸抑制。DEX停藥后，搶救成功，上述患者均未出現后遺癥。Berkenbosch等［29］報道了1例約5周大的先天性心臟病患兒，術前長期服用地高辛，應用DEX鎮靜后發生心動過緩，最慢達40～50次／分。對于有潛在影響心臟傳導功能的疾病、藥物因素的患者，即使應用DEX常規用量時，亦容易發生循環及呼吸系統并發癥，原因可能在于這些患者對DEX的清除率更低。Potts等［30］研究提示，心臟手術患兒較非心臟手術患兒對DEX的清除率低27%。Su等［28］納入36例心臟手術患兒，年齡1月至2歲，結果顯示其DEX安全劑量亦低于其他患兒。應特別警惕DEX所致的心動過緩，并及時處理，以保證機體足夠的心排量。

4.2 兒童的用藥安全性國外研究者進行了DEX的兒童藥代動力學分析，納入非心臟手術患兒及MRI檢查患兒，年齡為28d至12歲。結果顯示DEX快速分布相半衰期約7min，清除率約15mL·kg－1·min－1，終末半衰期約2h［2，31］。其中Vilo等［31］還進行了年齡亞組分析，發現小于2歲患兒DEX的穩態分布容積更大，提示為達到血漿有效藥物濃度，需增加DEX負荷量。兩項回顧性研究顯示隨DEX負荷量增加，其循環系統不良反應的發生率亦明顯升高，且與年齡呈負相關。兩項研究納入的均為MRI檢查患兒。一項為747例，發現DEX負荷量為2～3μg／kg時心動過緩的發生率高達16%，明顯高于DEX負荷量為1.5～2μg／kg時，且年齡較小者發生率更高［32］。另一項為3 522例，發現DEX負荷量為3μg／kg時，小于1歲尤其小于6月的患兒高血壓的發生率高達9%，明顯高于大于1歲的患兒［33］。機制可能在于小兒對藥物的清除功能發育不成熟。一項對心臟術后患兒研究亦提示該可能［30］。研究納入95例患兒，年齡7d至14歲。結果發現雖然患兒目標鎮靜濃度和成人相似，但其清除率明顯低于成人，出生時最低為3.4mL·kg－1·min－1，隨年齡增加增快，1歲左右接近正常。在燒傷等重癥患兒，DEX劑量過大或輸注速度過快時，引起的低血壓用液體復蘇或血管升壓藥即可維持血壓的正常［34］。DEX常見不良反應為高血壓、低血壓和心動過緩，DEX以其呼吸抑制輕微的特點顯示其在兒童鎮靜時獨特的安全性。嚴格控制DEX負荷量、持續輸注的速率和劑量，密切監護并及時處理心血管不良反應，DEX的兒童用藥是相對安全的。此外，患兒年齡亦是另一安全性的重要影響因素。

4.3 孕產婦的用藥安全性 DEX用于孕產婦的靜脈輔助鎮痛及剖宮產的全身麻醉，可顯著提高其鎮痛質量及鎮靜水平，且母體未出現低血壓和心動過緩，胎兒出生后阿普加評分正常［35－36］。但 Neumann等［37］報道了1例35歲行剖腹產的脊髓性肌萎縮癥孕婦，采用靜脈輸注DEX總量1.84μg／kg進行插管鎮靜，停止DEX輸注68min后，胎兒娩出，臍血中能檢測到DEX濃度，提示DEX能通過胎盤屏障。一項動物實驗亦表明，DEX可引起母體和胎兒血糖的明顯升高［38］。DEX用于孕產婦，其對母嬰的影響有待進一步研究。

5 展望

對于一般人群，增加DEX給藥時間和劑量，雖然明顯升高不良反應發生率，但多為血壓不穩和心動過緩，嚴密的監護并及時的處理后是可逆的，無嚴重后果。DEX的超時、超量給藥在一定程度上對臨床患者是有益的。而對于特殊人群，即使DEX常規給藥亦可能出現嚴重后果。如有潛在影響心臟傳導功能因素的患者，DEX可能引起惡性心律失常和呼吸抑制，應慎用；DEX的兒童用藥是相對安全，須根據年齡進行個體化用藥；孕產婦應用DEX的安全性尚不明確。與靜脈給藥相比，鼻內給藥和口腔頰黏膜給藥更安全且便利有效，推薦適用于門診程序性鎮靜，兒童亦適用。隨著DEX進一步長期及大面積的使用，一些罕見、遲發、發生于特殊人群的不良反應會被逐漸發現。除了關注DEX的療效，臨床醫師亦應更加關注其安全性，促進其合理應用。

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