雷奈酸鍶防治骨質疏松癥的研究進展

劉 濤綜述，任成山審校

（1.重慶師范大學醫院內科 400047；2.第三軍醫大學新橋醫院消化內科，重慶 400037）

骨質疏松癥以骨量減少、骨組織結構破壞導致骨脆性增加而易發生骨折為特征，多發生于老年人和絕經后婦女［1－3］。絕經后婦女骨組織更新加快，骨形成降低而骨吸收增加，引起骨量丟失。骨質疏松癥常引起腕、脊椎和髖的骨折［4］。隨著骨質疏松癥發病率的日趨增高，其預防和治療也日益受到人們的重視。雷奈酸鍶（trontium ranelate，SR）作為治療骨質疏松癥的新型藥物，既可刺激成骨細胞形成，又可抑制破骨細胞的吸收作用，具有較好的臨床應用前景［5－6］。本文就SR防治骨質疏松癥的研究進展綜述如下。

1 SR的理化特性

SR化學藥名為5－［二（羧甲基）氨基］－3－羧甲基－4－氨基－2－噻吩羧酸二鍶鹽，是由2個鍶原子和雷奈酸形成的絡合物［7－9］。鍶是存在于土壤中的堿性金屬元素，化學性質類似于鈣元素，參與骨的鈣化。鍶通過增強成骨細胞活性促進骨生成，抑制破骨細胞活性而抑制骨吸收，對骨組織發育、類骨質形成、骨髓間質干細胞增殖和分化、血管形成等均有促進作用，也可增強骨質強度，調節鈣代謝［10］。

人體中大約含有320mg的鍶，吸收的鍶99.0%儲存在骨組織中，僅有0.7%的鍶被溶解于細胞外液中［11］。骨組織中的鍶與血液中的鍶不斷進行交換，并且處于動態平衡狀態。人體的鍶主要來源于食物、水和藥物，經過胃腸道吸收進入血液循環，在血清和血漿中的鍶可形成二價陽離子同蛋白結合，不易被代謝。鍶主要通過尿液排出體外，由于腎小管對鈣的重吸收快于對鍶的重吸收，腎排泄鍶的速度大于排泄鈣的速度。人類機體對于SR藥物有很好的生物利用度和耐受性。因此，SR可以促進成骨細胞分化，阻礙破骨細胞形成，通過促進骨形成抑制骨吸收來增加骨強度，增強骨密度，從而使腎交換達到平衡，以改善骨骼的機械抗性，而不影響骨骼鈣化，并不改變骨結構晶體［12－13］。鍶是鈣離子受體激動劑（calcium－sensing receptor，CaSR），SR是骨形成刺激劑，可降低骨質疏松癥引起骨折的風險。

2 SR的藥理作用

SR具有雙重藥理作用［6，14］，SR一方面在成骨細胞富集的細胞中，SR能增加膠原蛋白與非膠原蛋白的合成，通過增強前成骨細胞的增殖而促進成骨細胞介導的骨形成。另一方面，能劑量依賴地抑制前破骨細胞的分化，從而抑制破骨細胞介導的骨吸收。體外研究發現，SR在骨組織培養中增加骨生成，在骨細胞培養中提高成骨細胞前體的復制和膠原的合成；通過減少破骨細胞的分化和吸收活性來減少骨重吸收，從而導致骨轉化的平衡，有利于新骨生成。實驗研究表明，SR可使大鼠破骨細胞的表面積和數量減少，降低骨吸收速度，保持較高的骨形成率［15］。在大鼠模型中，SR增加了小梁骨的質量、數量和厚度，從而改善了骨的強度。

SR作為一種骨形成劑，可促進骨骼細胞增殖和成骨細胞合成膠原及非膠原蛋白，但對成纖維細胞和前成骨細胞的作用并不明顯。SR可使富集成熟成骨細胞的細胞群膠原和非膠原蛋白合成量增加34.0%，而對富集成纖維細胞和前成骨細胞的細胞群無上述作用。SR可通過促進前成骨細胞增殖而促進骨形成，也可通過多種途徑抑制破骨細胞的活性和分化，進而降低骨的重吸收，具有抗骨吸收的作用。

3 SR的藥代動力學

SR是由2個穩定的鍶原子和1個雷奈酸分子組成。鍶和雷奈酸的藥代動力學已在健康年輕男性、健康絕經后婦女及絕經后骨質疏松癥婦女，包括老年婦女長期治療過程中進行了測定，由于雷奈酸的高極性，其吸收、分布和血漿蛋白結合率較低，在動物和人體不會有雷奈酸的累積。隨著SR用藥劑量增加，鍶的吸收劑量也增加，但超過平臺期后，其吸收量并不隨用藥劑量的增加而增加，可能與已達到或超過吸收飽和狀態有關。

人體藥代動力學試驗表明，口服SR 2.0g時，鍶和雷奈酸的絕對生物利用度分別為27.0%和2.5%，其胃腸道吸收則包括低劑量（小于1.0g）時的主動吸收和高劑量未飽和狀態下的被動吸收，而與鈣劑合用或在進食后短時間內服用，將導致鍶的生物利用度下降。因此，SR的正確服用方式為每日睡前服用1次，且不能與鈣劑同時服用。按0.5～4.0g／d的劑量連續服用SR 15d后，鍶和雷奈酸即可達到穩態血藥濃度，蓄積率分別為（9.2±3.9）%和（5.1±3.4）%。絕經后婦女連續服用SR 3～24個月后達到穩定的鍶血藥濃度和骨中鍶鈣比值［16］。

4 SR的作用機制

近年來，大量醫學文獻報道并支持了SR的雙重藥理作用機制［6］。事實上，關于骨形成機制，眾所周知，SR可提高體外成骨細胞從祖細胞分化，提高成骨活性和存亡率，以及體外和體內成骨細胞誘導的破骨細胞形成。關于骨抗重吸收機制，SR減少成骨細胞分化和活性，增加其凋亡［17－18］。大量動物體內試驗顯示，在固定誘導的骨質減少，卵巢摘除導致的骨質疏松及自發性骨折的老鼠實驗有力支持以下假設：即SR維持或減少骨形成，抑制骨重吸收。并且大量藥物對比實驗也證明了在骨質疏松婦女中骨形成指標的增加與骨重吸收指標的增加相關［19－20］。另外，也證明了SR在不同動物模型中對骨微結構的好處。2D和3D影像組織形態學分析顯示了SR防止骨微結構的惡化，進而防止了骨強度的降低。有趣的是，在過度表達Cbfa－1／Runx 2d轉基因老鼠中，在一個伴隨由于自發性骨折導致的重試骨質疏松的老鼠模型中，SR明顯減少了發生新骨折的風險。骨折發生率的降低與小梁骨微結構和皮質骨結構改善導致的骨密度的增加相關。

由于SR已被提出作用CaSR，CaSR參與了SR對骨保護素（osteoprotegerin，OPG）和核因子－κB受體活化因子（receptor activator of NF kappaB ligand，RANKL）表達以及細胞復制。SR增加了核糖核酸（mRNA）和OPG的蛋白質水平，并且抑制了RANKL，SR刺激了成骨細胞的復制和分化，增加骨細胞的生存［18，21－23］。成骨細胞通過介導SR的合成代謝和抗骨吸收，通過激活CaSR在抗斷裂劑SR的作用機制中發揮關鍵作用。

大量體內、體外動物研究以及絕經后婦女的對比研究都支持SR的雙重作用機制，證明了SR對皮質骨和小梁骨中骨微結構的有效性［6］。這些有效性歸功于骨質中鍶的存在，進而導致骨強度增加。同樣，在骨質疏松的絕經后女性中用SR治療椎體和非椎體以及髖關節骨折中也顯示該有效性。在未來的研究中，對比SR和其他抗硬化蛋白治療可能比較有趣。

5 SR的臨床應用

在脊柱骨質疏松治療干預（spinal osteoporosis therapeutic intervention，SOTI）研究中，罹患腰椎骨質疏松和至少1處脊柱骨折的白人絕經后婦女服用SR治療3年，結果發現SR治療第1年，脊柱骨折風險下降了49.0%，第3年下降了41.0%［24－25］。對骨質疏松癥絕經后婦女的隨機、雙盲、安慰劑對照研究發現，SR治療3年可使髖部骨折風險降低36.0%、脊柱骨折風險降低39.0%，顯著增加股骨頸及全髖骨密度及血清骨形成標志物水平，降低血清骨吸收標志物水平［24，26］。SR治療的常見不良反應為惡心、腹瀉，但服藥3個月后不良反應消失。此外，也有關于骨質疏松Ⅲ期臨床試驗的研究顯示，SR可增加靜脈血栓發病風險。

6 小 結

SR既可抑制骨吸收，又可促進骨形成，對降低骨折風險、增加骨強度和增加骨密度療效確切。按2.0g／d的劑量服用SR可有效治療絕經后婦女骨質疏松癥，降低骨折發病風險。SR治療不良反應小，僅導致輕微的胃腸道反應。由此可見，SR作為可用于防治骨質疏松癥及其所致骨折的新型藥物，具有安全、有效的特點，臨床應用前景較好。

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