甲狀腺疾病與女性不孕的研究進展

彭 霞綜述，趙淑云審校

（1.重慶市婦產科醫院遺傳與生殖研究所 400013；2.貴陽醫學院附屬醫院生殖中心 550004）

甲狀腺激素（thyroid hormones，TH）的分泌與下丘腦－垂體－卵巢軸的調節有著密切的關系，它可通過影響性激素結合球蛋白的合成改變雌激素和睪酮的外周代謝，也可影響促性腺激素釋放激素、泌乳素的分泌并對月經周期進行調控。因此，TH對維持女性正常生育功能具有重要的作用。甲狀腺功能異常的婦女更容易發生月經紊亂、不孕和妊娠并發癥。目前，發達國家中育齡婦女不孕率約為9%［1］，而中國育齡婦女的不孕率則高達17.13%［2］。Maruna［3］報道約25%的女性不孕及15%的月經周期紊亂是由于甲狀腺疾病所引起。另有研究證明自身免疫性甲狀腺疾病（autoimmune thyroid disease，AITD）可影響女性的生育功能并導致妊娠流產［4］。因此，對甲狀腺疾病與女性不孕之間的關系進行深入研究，具有重要的臨床意義。

1 甲狀腺功能減退（以下簡稱甲減）／亞臨床甲狀腺功能減退（以下簡稱亞臨床甲減）與不孕

甲減是由于TH合成或分泌不足，反饋性地引起促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）分泌增加，導致機體代謝過程降低的一種內分泌疾病。亞臨床甲減患者沒有明顯的癥狀和體征，其診斷需依靠血清學檢查：TSH水平高于正常上限而游離甲狀腺素水平尚在正常范圍。

Arojoki等［5］對299例不孕婦女進行甲狀腺功能檢測，發現其中4%TSH異常升高，其中有10例在就診不孕門診之前已經被診斷為甲減，在不孕門診發現的血TSH異常升高只有4例，接近于該國一般人群的亞臨床甲減患病率（2%～3%）。而Poppe等［6］在對438例不孕婦女進行檢測后發現亞臨床甲減患病率僅為0.9%。另有學者報道不孕婦女亞臨床甲減的患病率為13.9%，而正常的育齡婦女為3.9%［7］。目前，對甲減婦女不孕癥的患病率調查較少，且大多數是針對特定人群的調查，故數據有一定的偏倚；此外，上述研究中亞臨床甲減診斷的標準各不相同，無法進行相互間比較。而在臨床工作中，一些甲狀腺功能亢進（甲亢）及甲減患者在就診不孕門診前就已被發現并治療，造成了不孕婦女中甲狀腺功能異常患病率的偏倚。因此，實際的患病率可能更高。

甲減主要從以下幾個方面影響下丘腦－垂體－卵巢軸：（1）TSH釋放激素合成的紊亂可引起促性腺激素釋放激素非脈沖啟動，促性腺激素非脈沖分泌，從而導致黃體功能不足。（2）性激素結合球蛋白是睪酮及雌二醇的特異性結合蛋白，甲減狀態下血漿中性激素結合球蛋白合成減少，睪酮和雌二醇降低，進而雌激素外周代謝出現改變。（3）TH還可以協同卵泡刺激素，誘導并激活顆粒細胞芳香化酶的合成。芳香化酶將雄激素轉化為雌激素，是卵巢產生雌激素的關鍵酶，故TH的改變也可影響雌激素的合成［8－9］。嚴重的甲減可通過上述途徑引起排卵障礙。Arojoki等［5］對不孕原因進行分析后發現，TSH異常升高患者中出現排卵障礙的比例達到6.3%，而甲狀腺功能恢復正常后，甾體激素的代謝也隨之正常。

甲減可通過影響下丘腦－垂體－卵巢軸的調節從而導致育齡婦女月經紊亂；還可引起體內某些凝血因子（Ⅶ、Ⅷ等）合成減少，并因低水平的雌激素導致突破性出血，從而造成月經頻發及月經過多［8］。Kakuno等［10］發現重度甲減患者月經紊亂發生率為34.8%，輕中度甲減患者為10.2%。Krassas等［8］分析近期多個研究結果后得出結論，甲減患者月經紊亂的發生率為健康人群的3倍，其中以月經稀發最為常見。

2 甲亢／亞臨床甲亢與不孕

甲亢是由多種原因導致的TH分泌過多而引起的臨床綜合征，屬器官特異性自身免疫性疾病。亞臨床甲亢沒有明顯癥狀，而是以血中TSH降低而TH正常為特征。

甲亢從以下幾個方面影響下丘腦－垂體－卵巢軸的調節：（1）TH分泌增加導致患者的血清性激素結合球蛋白及雌二醇升高，在整個月經周期中甲亢患者的雌二醇值均為健康女性的2～3倍。（2）血清中睪酮和雄烯二酮可轉化為雌二醇和雌酮，而甲亢患者睪酮和雄烯二酮的合成增加可直接導致雌二醇和雌酮增加。（3）TH分泌增加還可導致患者卵泡期和黃體期的黃體生成素水平明顯高于正常婦女［8］。盡管對甲亢婦女子宮內膜活檢結果顯示大部分患者有排卵，甲亢仍能導致女性生育能力下降。有學者對438例不孕女性進行了前瞻性研究，發現約2.1%診斷為甲亢，其中83%為亞臨床甲亢［6］。生化和激素異常、營養紊亂和情感劇變通常與甲狀腺機能亢進癥聯系在一起，合并出現月經紊亂［11］。近期有研究表明，有約1／5的女性甲亢患者出現月經紊亂，為健康女性的2.5倍［10］。

3 AITD與不孕

AITD是一種常見的自身免疫性疾病，失去免疫自身耐受為其基本特征。該病在女性中的發病率遠高于男性，育齡期婦女的患病率約為5%～10%［12］。

不孕婦女中 AITD的患病率明顯增高［8，13］。Janssen等［14］檢測了175例多囊卵巢綜合征患者及168例年齡匹配健康婦女甲狀腺自身抗體（antithyroid antibody，ATA），發現多囊卵巢綜合征患者AITD的患病率是健康人群的3倍，但Abalovich等［7］在重復上述研究后，提出AITD在兩組中的患病率比較差異無統計學意義（P＞0.05）。另有學者報道在子宮內膜異位癥患者中AITD的患病率是健康人群的7倍［6］。AITD本身是發生于特定器官及系統的自身免疫性疾病，與一些全身非特異性自身免疫疾病有著共同的免疫遺傳背景。

AITD與不孕的聯系及其病理機制：（1）甲狀腺自身免疫狀態可導致干擾素－γ、腫瘤壞死因子及白細胞介素－10的過度分泌，后二者可促進CD3／CD4活性T細胞顯著增多，以上的改變均可導致細胞介導的免疫反應相應增多。（2）子宮內膜的自然殺傷細胞受白細胞介素－2及干擾素－γ的調節進而對胎盤滋養細胞進行調節。甲狀腺自身免疫異常患者外周自然殺傷細胞極度活躍從而導致子宮內膜細胞毒性自然殺傷細胞大量增多，最終改變免疫反應和激素反應。（3）AITD患者維生素D缺乏的發生率是正常育齡婦女的2.5倍。維生素D可調節和激活同型基因HOXA10，該基因是決定胚胎植入過程的靶基因。維生素D顯著缺乏（＜10ng／mL）的婦女臨床妊娠率較正常育齡婦女降低2倍，而卵泡液中每增加1ng／mL的25羥維生素 D 則臨床妊娠率升高6%［4，15－17］。

4 AITD與輔助生育技術（assisted reproductive technology，ART）及流產

以體外受精－胚胎移植技術（in vitro fertilization and embryo transfer technique，IVF－ET）為核心的 ART已成為一種治療不孕癥的有效方法。盡管該領域在不斷地前進，但從事ART的工作者們仍然面臨著較高的IVF－ET失敗率。導致ART失敗的因素較多，其中ATA被認為是ART失敗的獨立因素［4，8］。Toulis等［4］對IVF－ET 治 療 患 者 的 流 產 風 險 進 行Meta分析后得出結論，甲狀腺自身免疫異常患者流產風險是正常育齡婦女的2倍。

AITD誘發流產的機制研究目前仍停留在假說階段：有學者認為甲狀腺功能正常而甲狀腺自身免疫異常女性早期流產是由于妊娠早期甲狀腺功能紊亂所導致，對不孕患者進行控制性卵巢刺激，可大幅度地增加循環中雌激素的濃度，進而導致甲狀腺功能紊亂。甲狀腺自身免疫正常的婦女上述變化是短暫的，但AITD患者雌激素刺激可導致妊娠早期、甚至整個孕期的甲狀腺功能異常，進而導致流產［18－19］；也有學者推測流產并非AITD直接導致，而是由于AITD患者失去免疫自身耐受，母體對胎兒的父系抗原識別異常從而導致胚胎遭受異常免疫系統攻擊所造成［20］；近期，Monteleone等［21］提出卵泡液學說，即ATA通過成熟卵泡的卵泡液－血液屏障引起抗體介導的甲狀腺毒性作用，進而損傷成熟卵泡，降低其發育潛能及受精能力繼而降低胚胎移植率；另有研究認為絨毛膜促性腺激素與TSH受體存在交叉反應，甲狀腺自身抗體通過抑制TSH受體，從而抑制HCG維持黃體的作用，使得妊娠早期孕酮、雌激素下降，難以維持妊娠所需水平從而誘發流產［17］。

近年來，國外已有學者針對輔助生育治療是否應同時調節甲狀腺自身免疫狀態進行了研究，但并未得出一致結論。臨床上針對ATA誘發ART流產的治療方案目前主要有單獨應用免疫球蛋白和聯合運用左旋甲狀腺素、阿司匹林、潑尼松龍2種。第1種治療方案目前尚缺少大樣本、雙盲、安慰劑對照的試驗支持；第2種治療方案主要是運用低劑量阿司匹林通過增加卵巢血流提高卵子質量，以及利用低劑量阿司匹林加潑尼松龍來降低局部的血栓烷A2／前列環素比值以降低子宮血管張力，增加子宮血流、改善內膜容受性、增加卵巢對控制性卵巢刺激的反應性從而提高IVF種植率和妊娠率，但流產率并無明顯改善［22］。

5 結 語

TH可通過影響下丘腦－垂體－卵巢軸而影響卵巢功能，也可影響性激素結合球蛋白的合成及促性腺激素釋放激素的分泌。甲狀腺疾病可導致育齡婦女月經紊亂及不育，AITD患者妊娠后流產風險明顯增高，因此，建議不孕婦女及進行輔助生育治療的患者，尤其是反復流產、反復IVF－ET失敗、多囊卵巢綜合征、子宮內膜異位癥的患者，應篩查甲狀腺功能及ATA，這對于指導診療、預防具有重要價值。雖然近年來對合并甲狀腺疾病不孕婦女的診治方面已取得較大的進展并提高了該人群的妊娠率。但AITD導致不孕及誘發妊娠流產的機制目前仍有爭議。IVF－ET治療前和治療中是否應采取一定的輔助治療措施以調節甲狀腺自身免疫狀態目前仍未達成共識，還有待進一步的深入研究。

［1］ Boivin J，Bunting L，Collins JA，et al.International estimates of infertility prevalence and treatment－seeking：potential need and demand for infertility medical care［J］.Hum Reprod，2007，22（6）：1506－1512.

［2］ 高峻.中國育齡婦女不孕率及其影響因素分析［J］.中國衛生統計，2005，22（1）：26－28.

［3］ Maruna P.Gynecological aspects of thyroid disorders［J］.Ceska Gynekol，2006，71（4）：332－338.

［4］ Toulis KA，Goulis DG，Venetis CA，et al.Risk of spontaneous miscarriage in euthyroid women with thyroid autoimmunity undergoing IVF：a meta－analysis［J］.Eur J Endocrinol，2010，162（4）：643－652.

［5］ Arojoki M，Jokimaa V，Juuti A，et al.Hypothyroidism among infertile women in Finland［J］.Gynecol Endocrinol，2000，14（2）：127－131.

［6］ Poppe K，Glinoer D，Van Steirteghem A，et al.Thyroid dysfunction and autoimmunity in infertile women［J］.Thyroid，2002，12（11）：997－1001.

［7］ Abalovich M，Amino N，Barbour LA，et al.Subclinical hy－pothyroidism and thyroid autoimmunity in women with infertility［J］.Gynecol Endocrinol，2007，23（5）：279－283.

［8］ Krassas GE，Poppe K，Glinoer D.Thyroid function and human reproductive health［J］.Endocr Rev，2010，31（5）：702－755.

［9］ 葛秦生，田秦杰，鄧成艷，等.實用女性生殖內分泌學［M］.北京：人民衛生出版社，2008：64－66.

［10］Kakuno Y，Amino N，Kanoh M，et al.Menstrual disturbances in various thyroid diseases［J］.Endocrine J，2010，57（12）：1017－1022.

［11］Krassa GE.The male and female reproductive system in thyrotoxicosis.Werner and Ingbar′s the thyroid―a fundamental and clinical text［M］.9th ed.Philadelphia：Lippincott Williams ＆ Wilkins，2005：621－628.

［12］Poppe K，Velkeniers B，Glinoer D.Thyroid disease and female reproduction［J］.Clin Endocrinol，2007，66（3）：309－321.

［13］Zhong Y，Ying Y，Wu H，et al.Relationship between antithyroid antibody and pregnancy outcome following in vitro fertilization and embryo transfer［J］.Int J Med，2012，9（2）：121－125.

［14］Janssen OE，Mehlmauer N，Hahn S，et al.High prevalence of autoimmune thyroiditis in patients with polycystic ovary syndrome［J］.Eur J Endocrinol，2004，150（3）：363－369.

［15］Kivity S，Agmon－Levin N，Zisappl M，et al.Vitamin D and autoimmune thyroid diseases［J］.Cell Mol Immunol，2011，8（3）：243－247.

［16］Ozkan S，Jindal S，Greenseid K，et al.Replete vitamin D stores predict reproductive success following in vitro fertilization［J］.Fertil Steril，2010，94（4）：1314－1319.

［17］Twig G，Shina A，Amital H，et al.Pathogenesis of infertility and recurrent pregnancy loss in thyroid autoimmunity［J］.J Autoimmun，2012，38（2－3）：275－281.

［18］Poppe K，Velkeniers B，Glinoer D.The role of thyroid autoimmunity in fertility and pregnancy［J］.Nat Clin Pract Endocrinol Metab，2008，4（7）：394－405.

［19］Gracia CR，Morse CB，Chan G，et al.Thyroid function during controlled ovarian hyperstimulation as part of in vitro fertilization［J］.Fertil Steril，2012，4（7）：394－405.

［20］Stagnaro－Green A，Glinoer D.Thyroid autoimmunity and the risk of miscarriage［J］.Best Pract Res Clin Endocrinol Metab，2004，18（2）：167－181.

［21］Monteleone P，Parrini D，Faviana P，et al.Female infertility related to thyroid autoimmunity：the ovarian follicle hypothesis［J］.Am J Reprod Immunol，2011，66：108－114.

［22］Revelli A，Casano S，Piane LD，et al.A retrospective study on IVF outcome in euthyroid patients with anti－thyroid antibodies：effects of levothyroxine，acetyl－salicylic acid and prednisolone adjuvant treatments［J］.Reprod Biol Endocrinol，2009，7：137－142.