心力衰竭代謝重構(gòu)與代謝治療

蔣 坤，陳 麗

(川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心內(nèi)科，四川南充 637000)

心力衰竭(簡稱心衰)是多數(shù)心臟疾病的終末事件，它是一個包括心臟結(jié)構(gòu)、功能異常，神經(jīng)內(nèi)分泌激活的綜合癥，其發(fā)病率和死亡率一直居高不下，在老年人群中尤其明顯。傳統(tǒng)的心衰治療已經(jīng)取得了一定的療效，但在心衰的發(fā)生和預(yù)后方面仍無明顯改善。在不斷的研究中人們發(fā)現(xiàn)心肌能量代謝異常可能誘發(fā)和加重心衰。于2004年Bilsen［1］提出了代謝重構(gòu)的概念，即由心肌細(xì)胞糖類和脂肪等物質(zhì)代謝紊亂引起心臟能量代謝途徑改變，導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能異常的現(xiàn)象。目前大量研究表明心力衰竭存在能量代謝異常，并且通過代謝治療可以改善心功能、提高生活質(zhì)量等。因此調(diào)節(jié)心肌能量代謝可能成為心衰治療的新方法，本文對心力衰竭時心肌能量代謝改變和代謝治療作一綜述。

1 正常人心肌能量代謝

心臟作為人體的動力器官，其能量消耗較高。正常人心臟供能的60% ～90%來自于FA、10% ～40%來自于葡萄糖、少量來自于其他，如:酮體、氨基酸等供能。

心肌細(xì)胞首先通過脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)酶(CD36/FAT)和膜結(jié)合型脂肪酸結(jié)合酶(FABPpm)等有關(guān)的蛋白介導(dǎo)攝取脂肪。在胞質(zhì)中活化后由肉堿質(zhì)酰轉(zhuǎn)移酶-Ⅰ/Ⅱ(CPT-Ⅰ/Ⅱ)協(xié)助轉(zhuǎn)運(yùn)至線粒體進(jìn)行 β-氧化從而生成乙酰輔酶A(乙酰-CoA)。心肌對葡萄糖的攝取是通過胰島素敏感性葡萄糖載體1/4(GLUT1/4)來實(shí)現(xiàn)的，在心肌細(xì)胞液中酵解產(chǎn)生丙酮酸(在心肌缺血缺氧情況下可以進(jìn)行無氧糖酵解生成乳酸功能)，有氧條件下在丙酮酸脫氫酶復(fù)合體(PDH)作用下產(chǎn)生乙酰CoA。乙酰CoA進(jìn)入線粒體內(nèi)進(jìn)行三羧酸循環(huán)，產(chǎn)生ATP和還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)、黃素腺嘌呤二核苷酸(FADH2)，后兩者通過NADH呼吸鏈和琥珀酸呼吸鏈氧化磷酸化生產(chǎn)ATP供能。心肌細(xì)胞在生理?xiàng)l件下可以通過調(diào)節(jié)中間代謝產(chǎn)物來轉(zhuǎn)換葡萄糖和脂肪代謝。

2 心力衰竭時心肌的代謝重構(gòu)

2.1 心肌磷酸鹽代謝改變

ATP是心肌細(xì)胞的直接供能體，既往研究已表明衰竭心臟ATP量減少。而PCr/ATP率作為心肌能量代謝儲能的指標(biāo)，與正常心臟代謝相比，也明顯減少［2］。Maslov等［3］用阿霉素刺激小鼠的心肌病和心衰的模型中，也發(fā)現(xiàn)早期出現(xiàn)心肌能量學(xué)明顯降低、PCr/ATP減少，并且發(fā)生在心臟舒張與收縮功能異常之前。

肌酸激酶(CK)是ATP生成的催化酶。當(dāng)心肌能量需求增加時，CK可以快速逆向轉(zhuǎn)化 PCr和ADP到ATP和肌酸(Cr)。增加CK的表達(dá)活性，可通過CK增加體內(nèi)ATP合成，從而增加了衰竭心臟的能量供應(yīng)，但在心衰的研究中也發(fā)現(xiàn)CK受損［4］。心衰時存在的心肌CK代謝異常，包括減少CK的反應(yīng)物(PCr，Cr，ATP)和CK總體活性降低和CK亞型改變［5］。這些變化與心肌ATP減少相一致，進(jìn)一步說明了衰竭心臟產(chǎn)能減少，從而對心臟功能產(chǎn)生不利影響。

2.2 底物利用轉(zhuǎn)變

心肌的能量底物主要源于循環(huán)血液中的糖和脂肪酸氧化。FA作為心臟能量主要來源，因此FA氧化對心臟功能的影響更為重要。目前認(rèn)為心肌代謝調(diào)節(jié)主要基于底物的可用性和激素的作用。

Bugger等［6］利用主動脈縮窄動物模型，于20周大鼠出現(xiàn)心衰時，觀察到脂肪酸氧化酶減少而PDH復(fù)合物以及TCA循環(huán)酶的部分增加，說明了衰竭心臟能量代謝主要來源減少，脂酸的無法有效利用，導(dǎo)致脂質(zhì)在心肌細(xì)胞堆積。同時也有研究表明在脂肪酸氧化降低的同時存在糖酵解增加，而糖氧化無明顯改變甚至減少［7］。心衰時FA氧化減少，可能源于了減少了線粒體的運(yùn)輸和脂肪酸的氧化基因的表達(dá)，致核受體過氧化物酶體增生物激活受體 α(PPARa)的活性降低而引起的［8］。PPAR可以上調(diào)FA攝取和代謝的蛋白基因。而Karbowska等［9］研究表明與正常對照相比慢性心衰患者PPARα的表達(dá)明顯下降，也反應(yīng)了脂肪酸代謝降低。然而在FA攝入與氧化率的報道中存在不一致，其代謝改變需進(jìn)一步研究。

2.3 線粒體功能障礙

2.3.1 線粒體數(shù)量改變和功能紊亂 線粒體是心肌細(xì)胞能量產(chǎn)生的主要場所，心肌高能磷酸鹽含量的減少說明線粒體功能有所減退。既往研究發(fā)現(xiàn)衰竭心臟mtDNA的突變率增加，影響線粒體蛋白的合成及呼吸鏈相關(guān)復(fù)合體的活性，導(dǎo)致線粒體功能異常和心衰的發(fā)展［10］。有研究表明充血性心衰患者心肌細(xì)胞線粒體約減少78%［11］，在慢性心衰患者中也可以觀察到線粒體功能降低，然而在心肌收縮功能正常的肥厚型心肌病患者中也可觀察到線粒體形態(tài)學(xué)和功能改變［12］。Schulz等［13］通過轉(zhuǎn)基因技術(shù)表達(dá)小鼠frataxin蛋白(重要的線粒體能量代謝調(diào)節(jié)蛋白)，在阿霉素誘導(dǎo)心肌病心衰的模型中與對照組相比明顯增加了心肌ATP，NADH，NADPH水平，同時心輸出量，射血分?jǐn)?shù)明顯增加、死亡率降低，從而說明了增強(qiáng)線粒體代謝可能對阻止心肌病、心衰發(fā)生有利。

2.3.2 線粒體呼吸功能異常 在哺乳動物的氧化磷酸化系統(tǒng)是由四個氧化還原酶復(fù)合物(復(fù)合物Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ，和Ⅳ)和ATP合酶。心衰動物模型和終末期心衰患者的心肌呼吸鏈酶復(fù)合體Ⅰ～Ⅳ的含量和活性均降低，肥厚和衰竭心臟的ATP合酶活性也降低［14］。充血性心衰患者呼吸鏈復(fù)合物III活性降低70%［11］。自發(fā)性高血壓大鼠也觀察到線粒體ATP合酶蛋白含量降低［15］，從而減少ATP的合成。Heather等［16］研究也表明線粒體呼吸功能異常在心梗后心功能中度異常時不出現(xiàn)，而在梗死后2周伴心衰時出現(xiàn)，從而認(rèn)為線粒體代謝異常取決于心功能不全的階段和嚴(yán)重性。

3 心力衰竭代謝治療

當(dāng)心衰時，體內(nèi)FA氧化代謝酶水平下調(diào)而致FA在心肌細(xì)胞堆積，從而增加線粒體氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致線粒體受損及細(xì)胞功能紊亂。同時脂肪酸氧化效率低于葡萄糖，葡萄糖每產(chǎn)生3.17 mol ATP消耗1 mol O2，而 FA在相同耗氧情況下僅產(chǎn)生2.80 mol ATP，因此若減少脂肪酸攝取以及氧化，刺激心肌的糖代謝，可能會改善心肌收縮功能。從而在心衰治療中使用各種方法降低脂酸氧化和刺激葡萄糖可能成為心衰代謝治療的措施。

3.1 CPT-Ⅰ抑制劑

使線粒體對脂肪酸攝取和利用減少，然而臨床研究結(jié)果卻存在不一致。

3.1.1 乙莫克舍 一項(xiàng)關(guān)于乙莫克舍雙盲隨機(jī)對照研究(randomized controlled trial，RCT)ERGO 中，由于4名受試者的肝轉(zhuǎn)氨酶嚴(yán)重升高，而提前中止試驗(yàn)，所得統(tǒng)計(jì)結(jié)果與對照相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［17］。Schwarzer等［18］利用壓力超負(fù)荷誘導(dǎo)的小鼠心衰模型中，用乙莫克舍每天29.5 mmol/kg，于15周時CPT-1活性減低，心功能增加，但并不能阻止和逆轉(zhuǎn)心衰。Luiken等［19］也采用小鼠模型乙莫克舍每天20 mg/kg，等量生理鹽水對照。8 d后治療組CPT-Ⅰ活性下降了44%，然而CD36和FABPpm，長鏈脂肪酸(LCFA)轉(zhuǎn)運(yùn)量未改變，而且LCFA的攝取和氧化、葡萄糖的攝取兩組之間無顯著差異，同時乙莫克舍在治療中有明顯肝損壞可能會限制其進(jìn)入心衰治療的臨床應(yīng)用。

3.1.2 哌克昔林 Lee等［20］的一項(xiàng)關(guān)于慢性心力衰竭的RCT研究中，治療組給予哌克昔林100 mg、2次/d，8周后治療組左室功能明顯改善，射血分?jǐn)?shù)提高，生活質(zhì)量提高，并且治療過程中均無副作用出現(xiàn)。一項(xiàng)隨機(jī)對照雙盲的研究中50名非缺血性擴(kuò)心病患者隨機(jī)分組，治療組給予200 mg/d。結(jié)果顯示哌克昔林可能通過提高PCr/ATP率來增強(qiáng)心肌能量代謝［21］，哌克昔林顯示了較好的臨床前景。

3.2 部分β氧化抑制劑

抑制脂肪酸氧化代謝，間接促進(jìn)葡萄糖代謝，進(jìn)而活化PDH，增加葡萄糖氧化使ATP合成效率提高，最終增加心肌底物利用，改善心功，其中代表藥物曲美他嗪和雷諾嗪目前臨床研究顯示了較好的療效，但其在心衰中仍缺乏大型隨機(jī)對照研究。

3.2.1 曲美他嗪 Fragasso等［22］進(jìn)行了在傳統(tǒng)心衰治療的基礎(chǔ)上加曲美他嗪治療療效觀察的RCT的研究，治療組加曲美他嗪20 mg 3次/d，平均觀察(13±3)個月，結(jié)果顯示長期應(yīng)用曲美他嗪可改善心功能和左室功能。在一項(xiàng)包括61例缺血性心肌病的隨機(jī)研究表明在傳統(tǒng)治療基礎(chǔ)上加用曲美他嗪可以減少全因死亡率，同時減少心衰再入院率和改善患者心功能，于48周時測定患者左室射血分?jǐn)?shù)也明顯增加［23］。

3.2.2 雷諾嗪 在一項(xiàng)射血分?jǐn)?shù)正常的心衰的研究中，雷諾嗪可通過抑制心肌細(xì)胞動作電位晚期鈉離子流(Ina)，改善心臟舒張功能［24］，以往動物實(shí)驗(yàn)也有類似結(jié)果。一項(xiàng)關(guān)于雷諾嗪的安全性和耐受性的研究表明，高危冠心病患者也可能很好耐受長期雷諾嗪應(yīng)用［25］。

3.3 直接刺激葡萄糖代謝

其代表藥物雙氯乙酸(DCA)，左卡尼丁等，通過抑制丙酮酸激酶，增加丙酮酸脫氫酶活性，刺激心肌的糖代謝和抑制脂肪酸氧化。Kato等［26］報道，在大鼠心衰模型中DCA可通過激活的磷酸戊糖途徑，減少氧化應(yīng)激，防止心肌細(xì)胞死亡，從而改善心功能和提高生存率。左卡尼丁可明顯改善舒張性心衰患者舒張功能和癥狀［27］。但在一項(xiàng)關(guān)于前壁心梗患者的RCT的研究中，左卡尼丁組僅降低早期死亡率，而不改變死亡風(fēng)險和心衰發(fā)生［28］。

3.4 PPARα激動劑

刺激心外FA氧化從而降低血脂，代表藥物為貝特類降脂藥。Jun等［29］通過meta分析1950年至2010年3月Medline，Embase和Cochrane圖書館的18項(xiàng)臨床試驗(yàn)刊物表明，貝特類藥物可以降低嚴(yán)重心血管事件相對風(fēng)險10%［95%CI(0，18)，P=0.0482］，冠狀動脈事件RR減少13%［95%CI(7，19)P＜0.00012］，同時未明顯增加藥物相關(guān)副作用。但在心衰患者中的應(yīng)用還需進(jìn)一步研究。

3.5 PPARγ激動劑

PPARγ作用是調(diào)節(jié)胰島素反應(yīng)基因轉(zhuǎn)錄，而胰島素反應(yīng)基因參與控制葡萄糖產(chǎn)生、轉(zhuǎn)運(yùn)和利用，能增加葡萄糖產(chǎn)能，并能降低血游離脂肪酸濃度，然而在一項(xiàng)2型糖尿病研究中，與對照組相比，加用羅格列酮明顯增加心衰風(fēng)險和再入院率［30］，可能使其在心衰和高風(fēng)險心衰患者中的應(yīng)用受限。

4 展望

近年來心力衰竭的代謝改變和治療研究不斷發(fā)展，但是這些研究僅僅才是一個起步階段，關(guān)于代謝重構(gòu)的機(jī)制還不明確，代謝治療的靶點(diǎn)和代謝治療的療效還需進(jìn)一步探索，進(jìn)一步研究將為代謝藥物心力衰竭的治療提供更多依據(jù)。

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