糖尿病與胰島素抵抗

張 艷，李 劍，侯麗娜，陳志宏△

(1.承德醫(yī)學(xué)院，河北承德 067000;2.承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院普外一科)

隨著糖尿病患病率的增加，出現(xiàn)糖尿病并發(fā)癥的患者逐年增多。對(duì)于糖尿病并發(fā)癥，人們關(guān)注最多的是血管及神經(jīng)系統(tǒng)病變，而對(duì)于糖尿病合并，肝臟病變的研究較少。有研究表明，糖尿病患者中合并肝臟病變者高達(dá)50%以上。糖尿病肝病是指由糖尿病引起的肝臟組織學(xué)變化及功能變化的病變，包括脂肪肝、肝炎和肝硬化等，其中以非酒精性脂肪性肝病最為常見(jiàn)，但其具體機(jī)制不完全清楚[1]。近年來(lái)，糖尿病肝病與胰島素抵抗的關(guān)系已被日益重視。胰島素可促進(jìn)肝細(xì)胞合成糖原、減少糖異生，并增加外周骨骼肌攝取血糖、減少脂肪細(xì)胞脂解[2]。重要的是，肝臟既是胰島素作用的靶器官，又是發(fā)生胰島素抵抗(Insulin resistance，IR)的重要器官，因此，探討肝臟IR發(fā)生的機(jī)制對(duì)于尋求有效的糖尿病治療方法具有十分重要的意義。

1 胰島素的功能

胰島素是由胰島β細(xì)胞受內(nèi)源性或外源性物質(zhì)(如葡萄糖、乳糖、核糖、精氨酸、胰高血糖素等)刺激分泌的一種蛋白質(zhì)激素。胰島素是機(jī)體內(nèi)唯一降低血糖的激素，也是唯一同時(shí)促進(jìn)糖原、脂肪、蛋白質(zhì)合成的激素。另外，胰島素可促進(jìn)鉀離子和鎂離子穿過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，有利于維持細(xì)胞形態(tài)和內(nèi)外滲透壓，還可促進(jìn)DNA、RNA及ATP的合成。正常人空腹?fàn)顟B(tài)下血清胰島素濃度為35.88-107.63pmol/L(5-15mU/L)，半衰期只有5min，主要在肝臟滅活，肌肉與腎也能使部分胰島素失活。

1.1 對(duì)糖代謝的調(diào)節(jié) 胰島素能促進(jìn)全身組織、細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取，增加糖酵解過(guò)程中關(guān)鍵酶的量和活性，以加速糖酵解;增加葡萄糖的利用率，加速葡萄糖合成糖原及脂肪，貯存于肌肉、肝臟及脂肪中;選擇性抑制磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(Phosphoenolpyruvate carboxykinase,PEPCK)mRNA轉(zhuǎn)錄，使肝臟糖異生被抑制。

以胰島素在肝臟調(diào)節(jié)葡萄糖的作用機(jī)制為例[3]:胰島素與其受體結(jié)合后，胰島素受體底物-1/2(Insulin receptor substrate-1/2，IRS-1/2)發(fā)生酪氨酸磷酸化，促進(jìn)磷脂酰肌醇3-羥激酶(Phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K)轉(zhuǎn)化為磷脂酰肌醇三磷酸(PIP3)，通過(guò)活化Polycystin-1(PKD1)和蛋白激酶B(Protein kinase B，PKB/Akt)，使糖原合成酶激酶-3(Glycogen synthase kinase-3，GSK-3)磷酸化而失活，同時(shí)，肝糖原合成酶也因此去磷酸化，恢復(fù)催化合成肝糖原的活性，介導(dǎo)糖原的合成[4-5]，通過(guò)活化叉頭轉(zhuǎn)錄因子O1(FOXO1)，抑制糖異生酶的轉(zhuǎn)錄。因此，胰島素通過(guò)活化PI3K和PKB/Akt，使GSK-3失活和FOXO1活化，減少糖異生抑制葡萄糖的生成，促進(jìn)葡萄糖以糖原形式在肝臟儲(chǔ)存。胰島素分泌不足或胰島素受體缺乏時(shí)，常導(dǎo)致血糖濃度升高，如超過(guò)腎糖閾，尿中將出現(xiàn)糖，引起糖尿病。

1.2 對(duì)脂肪代謝的調(diào)節(jié) 胰島素促進(jìn)葡萄糖進(jìn)入肝和脂肪細(xì)胞，除了用于合成脂肪酸外，還可轉(zhuǎn)化為α-磷酸甘油，脂肪酸與α-磷酸甘油形成甘油三酯，貯存于脂肪細(xì)胞中。胰島素還能抑制脂肪酶的活性，減少脂肪分解。

胰島素在肝臟控制脂質(zhì)合成[3]:固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c(Sterol regulatory element binding protein,SREBP-1c)介導(dǎo)的胰島素對(duì)脂質(zhì)合成的調(diào)節(jié)意義重大。胰島素可通過(guò)多條對(duì)胰島素敏感的通路調(diào)控SREBP-1c的轉(zhuǎn)錄、合成及活性，但SREBP-1c調(diào)節(jié)機(jī)制復(fù)雜。糖原合成酶-3或細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(Extracellular regulated protein kinases，ERK)通過(guò)對(duì)SREBP-1c的磷酸化，以及絲裂原活化蛋白激酶(Mitogenactivated protein kinases，MAPKs)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑，調(diào)節(jié)胰島素對(duì)脂質(zhì)的合成;腫瘤壞死因子通過(guò)增加SREBP-1c的成熟和活性，促進(jìn)肝臟脂質(zhì)合成。因此，一旦胰島素缺乏，SREBP-1c對(duì)脂質(zhì)合成的介導(dǎo)作用將大大減弱，從而出現(xiàn)脂肪代謝紊亂，血脂升高，使脂肪酸在肝內(nèi)的氧化加速，生成大量酮體。但由于糖氧化過(guò)程本身也發(fā)生障礙，不能很好處理酮體，以致引起高血糖伴發(fā)酮血癥與酸中毒。

1.3 對(duì)蛋白質(zhì)代謝的調(diào)節(jié) 胰島素一方面促進(jìn)細(xì)胞對(duì)氨基酸的攝取和蛋白質(zhì)的合成，另一方面又抑制蛋白質(zhì)的分解，因而有利于生長(zhǎng)。腺垂體生長(zhǎng)激素促蛋白質(zhì)合成的作用，必須有胰島素的參與才能表現(xiàn)出來(lái)。當(dāng)胰島素或胰島素樣生長(zhǎng)因子(Insulin-like growth factor，IGF)與胰島素受體結(jié)合后，引起受體自身磷酸化，使其酪氨酸蛋白激酶活化，從而使胞質(zhì)內(nèi)IRS-1及Shc(編碼SH結(jié)構(gòu)域基因的蛋白產(chǎn)物)的酪氨酸磷酸化，形成的磷酸酪氨酸殘基包含的SH2可與SOS(Salt overly sensitive)結(jié)合，并使之激活，活化的SOS結(jié)合質(zhì)膜上的Ras基因活化MAPKs級(jí)聯(lián)反應(yīng)[6]。通過(guò)Ras-MAPKs傳遞途徑，可促使靶細(xì)胞基因表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖及分化[7]，但該途徑介導(dǎo)的胰島素合成代謝，尤其是胰島素對(duì)肝糖原的合成并無(wú)明顯作用。另外，PKB/Akt途徑也參與了胰島素對(duì)細(xì)胞凋亡和生長(zhǎng)的介導(dǎo)。參與細(xì)胞凋亡的Bad蛋白是PKB的底物之一，PKB使Bad磷酸化，轉(zhuǎn)變成無(wú)活性形式抑制細(xì)胞凋亡。同時(shí)，PKB磷酸化促進(jìn)了蛋白質(zhì)合成。因此，胰島素是細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和凋亡不可缺少的激素之一。

2 胰島素抵抗的發(fā)生機(jī)制

IR是2型糖尿病的核心機(jī)制，絕大多數(shù)的2型糖尿病患者及肥胖者均可見(jiàn)胰島素抵抗。另外，IR與動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病、高血壓、血脂異常、內(nèi)臟型肥胖等有關(guān)，即使在正常生理情況下也會(huì)發(fā)生胰島素抵抗現(xiàn)象(如妊娠、增齡)，由此可見(jiàn)胰島素抵抗在多種疾病中的重要作用。研究胰島素抵抗的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程，是了解胰島素抵抗發(fā)生機(jī)制及最終可能改善胰島素抵抗最根本的途徑。

2.1 高血糖和高胰島素血癥 胰島素抵抗最重要的臨床指征是血糖升高，以及伴隨的高胰島素血癥，高血糖和高胰島素血癥都可單獨(dú)加重胰島素抵抗。長(zhǎng)期處于高糖環(huán)境，會(huì)引起胰島β細(xì)胞的凋亡發(fā)生率升高，導(dǎo)致胰島素分泌異常，最終發(fā)展為空腹高血糖[8]。來(lái)自對(duì)糖尿病Zurker大鼠和鏈脲佐菌素誘導(dǎo)糖尿病大鼠的研究提示[9]，高血糖可下調(diào)PI3K對(duì)PKB/Akt的活化率，使胰島素受體介導(dǎo)通路的近端部分無(wú)效應(yīng)，導(dǎo)致胰島素抵抗。處于胰島素抵抗階段時(shí)，血胰島素水平往往正常或高于正常，高胰島素血癥可在蛋白水平通過(guò)胰島素受體的內(nèi)陷化(胰島素受體與胰島素結(jié)合，形成復(fù)合物，被“內(nèi)吞”入細(xì)胞內(nèi)Clathrin囊泡中)和胰島素受體β亞單位的蛋白分解(抑制受體的磷酸化過(guò)程)，增加IRS-1/2和其它胰島素信號(hào)分子的降解，導(dǎo)致胰島素與受體的結(jié)合能力及受體后的效應(yīng)均減弱，使胰島素介導(dǎo)的肌肉和脂肪組織攝取葡萄糖的能力降低，同時(shí)，肝臟葡萄糖生成增加，從而形成高血糖-高胰島素血癥-胰島素抵抗的惡性循環(huán)[10]。高糖血癥和高胰島素血癥還分別通過(guò)活化糖反應(yīng)元件結(jié)合蛋白和SREBP-1c參與刺激肝臟脂質(zhì)的原位合成。因此，對(duì)胰島素抵抗發(fā)生機(jī)制的進(jìn)一步研究，可能會(huì)為改善高糖、高胰島素血癥提供新思路，從而改善胰島素抵抗。

2.2 游離脂肪酸和脂毒性 胰島素抵抗與肝臟的脂肪變密切相關(guān)。與導(dǎo)致骨骼肌胰島素抵抗相似，脂質(zhì)代謝產(chǎn)物可通過(guò)類似機(jī)制導(dǎo)致肝臟胰島素抵抗。肝臟甘油三酯含量與胰島素敏感性之間存在負(fù)相關(guān)。Kim等[11]采用主要在肝臟過(guò)度表達(dá)脂蛋白脂肪酶的小鼠進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)乳糜微粒和極低密度脂蛋白膽固醇(VLDL-C)途徑水解甘油三酯，可致肝臟游離脂肪酸增加和肝胰島素信號(hào)傳導(dǎo)途徑受損，特別是IRS-2酪氨酸磷酸化和下游PKB/Akt活化的缺失。在分子水平，胰島素刺激IRS-1/2磷酸化作用減弱，可能與細(xì)胞內(nèi)脂肪酸代謝產(chǎn)物增加，從而刺激磷脂肌醇信號(hào)途徑(protein kinase C system，PKC system)和c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路(MAPK通路的一重要分支)有關(guān)。國(guó)內(nèi)學(xué)者[12]提出的“門靜脈學(xué)說(shuō)”指出，內(nèi)臟脂肪分解形成游離脂肪酸(nonestesterified fatty acid，F(xiàn)FA)的能力明顯高于其它部位的脂肪組織;當(dāng)內(nèi)臟FFA增多時(shí)，經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟的FFA增加。FFA水平升高能降低胰島素在肝臟中的作用，減少胰島素的清除，導(dǎo)致肝臟胰島素抵抗;另外，升高的FFA通過(guò)減少肝臟胰島素受體mRNA及蛋白的表達(dá)，影響胰島素在肝臟的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，造成胰島素抵抗[13]。血清中FFA濃度升高或細(xì)胞內(nèi)脂肪含量增多，可沉積于胰島β細(xì)胞，引起或加重內(nèi)臟IR和胰島β細(xì)胞功能損害，從而啟動(dòng)或促進(jìn)2型糖尿病的發(fā)生[14]。但這種IR的發(fā)生不足以改變肝臟基礎(chǔ)葡萄糖的產(chǎn)生，也不能誘導(dǎo)葡萄糖耐受或外周胰島素抵抗。在糖尿病治療中，往往通過(guò)增加胰島素用量來(lái)克服胰島素抵抗和控制血糖，可高劑量的胰島素增加了肝臟甘油三酯的合成，并可能增加脂毒性[15]。因此，糖尿病胰島素抵抗伴隨高脂血癥的病人，應(yīng)以降低FFA作為糖尿病的基礎(chǔ)治療，否則只會(huì)加重肝臟胰島素抵抗，形成惡性循環(huán)。

2.3 氧化應(yīng)激 有研究發(fā)現(xiàn)[16-17]，糖尿病的患者及動(dòng)物存在明顯的氧化應(yīng)激，使抗氧化酶系統(tǒng)修復(fù)損傷的緩沖能力降低，從而損傷胰島β細(xì)胞和降低外周組織對(duì)胰島素的敏感性，導(dǎo)致胰島素抵抗的發(fā)生。糖尿病時(shí)，肝臟和骨骼肌細(xì)胞線粒體受損，氧化磷酸化功能障礙，伴有氧化應(yīng)激的發(fā)生[16]。其中，肝臟氧化應(yīng)激作用路徑之一是通過(guò)JNK和NF-κB(轉(zhuǎn)錄因子NF-κB家族)應(yīng)答反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)。JNK和NF-κB活化可能使其下游CYP2E1和CYP4AS(CYP酶，也稱細(xì)胞色素氧化酶P450)活化增強(qiáng)，促進(jìn)活性氧產(chǎn)生，但過(guò)度表達(dá)CYP2E1的肝細(xì)胞使生物大分子過(guò)氧化產(chǎn)物增多，這些過(guò)氧化產(chǎn)物可通過(guò)減少IRS-1/2的酪氨酸磷酸化、增加IRS-1/2的絲氨酸磷酸化，導(dǎo)致肝細(xì)胞對(duì)胰島素的反應(yīng)下降，從而誘發(fā)胰島素抵抗[18]。有研究表明，肝細(xì)胞脂肪酸β氧化增加，伴隨脂質(zhì)負(fù)荷過(guò)重和過(guò)氧化產(chǎn)物的增加均可活化NF-κB，再通過(guò)一些激酶使胰島素受體和胰島素受體底物絲/蘇氨酸磷酸化，減弱對(duì)下游PI3K的激活效應(yīng)，阻礙胰島素發(fā)揮代謝效應(yīng)[19]。另外，糖基化蛋白和晚期糖基化終末產(chǎn)物會(huì)進(jìn)一步加速氧化應(yīng)激的進(jìn)行。因此，積極預(yù)防糖尿病時(shí)肝細(xì)胞線粒體受損，從而降低氧化應(yīng)激的發(fā)生機(jī)率，對(duì)于減緩糖尿病胰島素抵抗的發(fā)生具有實(shí)際意義。

2.4 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是細(xì)胞內(nèi)合成作用活躍的細(xì)胞器，參與蛋白質(zhì)的合成和轉(zhuǎn)運(yùn)(需要核糖體協(xié)助)、脂質(zhì)合成、碳水化合物代謝、鈣螯合、藥物解毒、蛋白質(zhì)糖基化。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)在翻譯形成細(xì)胞因子和代謝應(yīng)激的發(fā)生中發(fā)揮重要作用。另外，所有的分泌性和膜性蛋白質(zhì)均需要在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中形成二級(jí)和高級(jí)結(jié)構(gòu)。蛋白質(zhì)合成正常和折疊正確是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能正常發(fā)揮的基礎(chǔ)，這也是受體正確識(shí)別和轉(zhuǎn)運(yùn)到最終目的地至關(guān)重要的保障。研究證實(shí)，遺傳性和飲食相關(guān)性肥胖大鼠的脂肪組織和肝臟存在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激[20]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是指未折疊蛋白積聚、缺氧、毒素和合成機(jī)制增強(qiáng)等改變引起的細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)生理功能發(fā)生紊亂的一種亞細(xì)胞器病理過(guò)程[21]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)具有極強(qiáng)的內(nèi)穩(wěn)態(tài)體系，可通過(guò)一系列信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑對(duì)其病理狀態(tài)進(jìn)行應(yīng)答，其中包括增強(qiáng)蛋白質(zhì)折疊能力、停滯大多數(shù)蛋白質(zhì)的翻譯、加速蛋白質(zhì)的降解等，如果內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能持續(xù)紊亂，細(xì)胞將最終啟動(dòng)凋亡程序。JNK和IKKβ是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激中兩種主要的作用因子，同時(shí)，這兩種作用因子都可調(diào)控IRS-1的磷酸化水平，參與胰島素抵抗的發(fā)生[18,22]。因此，對(duì)糖尿病肝臟中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)作用的改變，以及這些改變與胰島素作用通路之間相互作用關(guān)系的研究，將為胰島素抵抗的改善提供新思路。

2.5 胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受阻或減弱 有研究認(rèn)為，胰島素受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受阻可能是胰島素抵抗的主要機(jī)制。在胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中，主要有兩條通路[23]:通過(guò)IRS激活PI3KAkt途徑和通過(guò)Grb2/SOS、Ras蛋白活化MAPKs途徑，前者主要與胰島素的代謝效應(yīng)有關(guān)，后者主要調(diào)控胰島素的基因轉(zhuǎn)錄，在促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖分化的同時(shí)也參與代謝的調(diào)節(jié)。任何一條通路受損，都會(huì)導(dǎo)致胰島素抵抗的發(fā)生。Collins等[24]發(fā)現(xiàn)，油酸對(duì)胰島素引起的Akt磷酸化和IRS-1/2的酪氨酸磷酸化具有抑制作用，這與活化p38(MAPK家族成員之一)密切相關(guān)。過(guò)度活化的p38能降低胰島素作用下Akt及IRS-l/2的酪氨酸磷酸化，通過(guò)直接干擾胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，降低胰島素敏感性。但胰島素受體后作用因子相關(guān)改變引起的效應(yīng)改變，到目前為止還不十分明確，因此，找到胰島素信號(hào)通路受體后信號(hào)的關(guān)鍵作用點(diǎn)，從而改變大多數(shù)胰島素抵抗患者只能通過(guò)增加胰島素用量來(lái)治療糖尿病的痛苦，將創(chuàng)造糖尿病治療的新里程碑。

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