胰島素樣生長因子結合蛋白與腫瘤發(fā)生關系的研究進展

張建偉，申興斌

(承德醫(yī)學院附屬醫(yī)院，河北承德 067000)

胰島素樣生長因子結合蛋白與腫瘤發(fā)生關系的研究進展

張建偉，申興斌△

(承德醫(yī)學院附屬醫(yī)院，河北承德 067000)

胰島素樣生長因子結合蛋白;功能;表達;腫瘤

隨著社會人口老齡化的進展，人群中腫瘤危險因素作用積聚，腫瘤發(fā)病率不斷上升。胰島素樣生長因子(IGFs)是體內(nèi)生長激素發(fā)揮作用的重要調(diào)節(jié)因子，本身也具有促生長作用，通過自分泌和/或旁分泌形式參與許多組織細胞促生長及生長有關的反應，同時，對多種腫瘤細胞株也具有促增殖及生長效應[1]。胰島素樣生長因子結合蛋白(IGFBPs)是IGF系統(tǒng)中相當重要的組成部分，本文就IGFBP家族與腫瘤的關系予以概述。

1 IGFBPs的結構和功能

肝臟和全身各組織均能合成IGFBPs，血液循環(huán)中的IGFBPs主要是由肝臟合成的。目前研究共發(fā)現(xiàn)15個家族成員，IGFBP-1至IGFBP-6與IGF具有較高的結合能力，而IGFBP-7至IGFBP-15結合能力較低，因此也被稱為IGFBP相關蛋白(IGFBP-rp)[2]。IGFs與大多肽類激素及蛋白質(zhì)激素不同，在血中大部分與特異的結合蛋白(IGFBPs)結合，形成大分子復合物，游離的不到10%。迄今為止，血循環(huán)中主要的是IGFBP-3，血中95%的IGFs是與IGFBP-3及一種對酸不穩(wěn)定的α單位形成一種復合物[3、4]。IGFBP-3的主要作用是作為IGFs的儲備庫，延長IGF的半衰期，并維持血中IGFs水平的恒定。IGFBP-2在血清中的濃度僅次于IGFBP-3，是一種非糖蛋白，它是腦脊液中的主要結合蛋白，對IGF-II具有更高的親和力，因此，IGFBPs對IGFs的生理功能起重要的調(diào)節(jié)作用。

IGFBP的相對分子質(zhì)量為23×106-31×106，其基因結構保守，具有3個結構域，且至少含有16個Cys的N端、C端序列及中央可變區(qū)。保守區(qū)Cys形成的二硫鍵有助于IGFBPs三級結構的形成和穩(wěn)定，可變區(qū)是糖基化、磷酸化及蛋白酶作用的位點[5]。IGFBPs調(diào)控著IGFs的分布，由于其與IGFs的結合力比IGF-IR高2-50倍，大多認為各種高親和力的結合位點位于N末端，但是破壞IGFBP-3 N末端的二硫鍵則會出現(xiàn)與IGFs結合力完全消失，所以，二硫鍵是呈現(xiàn)維持IGF結合力的另一重要結構[6]。IGFBP-rPs是最新發(fā)現(xiàn)的Cys含量豐富的一類蛋白，與IGFBPs的N端有高度同源性，其中一些能與IGFs結合，但親和力低于IGFBPs。一些實驗表明，這種蛋白可能是以不依賴于IGFs的方式來調(diào)節(jié)細胞生長的;IGFBPs可被某幾種蛋白酶降解，一些特異性作用于結合蛋白，另一些是非特異性的，調(diào)控著IGFBPs的功能及組織利用度[7]。這些酶清除IGFBPs，使IGFs與之結合下降，從而使循環(huán)中游離IGFs增加。

2 IGFBPs在腫瘤中的作用

IGF-I、IGF-II促進癌細胞生長的作用是通過IGF-IR介導的，后者高表達，則癌細胞有很強的轉(zhuǎn)移傾向。大部分IGFs在循環(huán)中與IGFBP結合，后者調(diào)控著IGFs的生物活性。同時，其中一些結合蛋白也有活化IGFs效應，即幾乎所有的IGFBP都對IGFs活性有雙重影響，或增強或抑制。研究發(fā)現(xiàn)，癌細胞可以產(chǎn)生特異的蛋白酶降解IGFBP，以使IGF可以游離，經(jīng)自分泌方式作用于癌細胞。因此，IGFBPs在癌的發(fā)生中起著重要作用。

2.1 IGFBP-lIGFBP-l能活化亦能抑制IGFs功能，也可不依賴于IGFs而引起細胞黏附與轉(zhuǎn)移。Kaaks等[8]在結、直腸癌中發(fā)現(xiàn)，IGFBP-1水平增高，患結、直腸癌風險降低。體外研究顯示，結腸癌也表達IGFBP-l。因此，IGFBP-1在結腸癌中的確切作用尚不清楚。

2.2 IGFBP-2目前，關于IGFBP-2研究報道較多，IGFBP-2在其中的作用也不盡相同。許多癌癥病人血清IGFBP-2水平升高，如結腸癌、肺癌、卵巢癌、腎上腺癌、前列腺癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤及淋巴瘤等[9-10]。

2.2.1 泌尿系腫瘤:前列腺癌病人血清IGFBP-2水平與PSA水平有著顯著相關性。研究發(fā)現(xiàn)，在前列腺癌確珍之前，血清IGFBP-2水平并未升高，且癌組織IGFBP-2高水平表達常出現(xiàn)在激素治療無效的前列腺癌患者[7]。免疫組化方法研究發(fā)現(xiàn)，前列腺癌組織比鄰近的正常組織IGFBP-2表達水平顯著升高。同樣，轉(zhuǎn)移性腎上腺癌組織IGFBP-2表達水平顯著升高與病人的預后呈負相關。腫瘤組織由于產(chǎn)生增多的IGFBP-2，可以促進腫瘤細胞的增生和侵襲，不同腫瘤細胞株中IGFBP-2表達的調(diào)節(jié)機制可能不同，在腎上腺上皮癌，IGFBP-2的上調(diào)是通過轉(zhuǎn)錄后水平的機制調(diào)節(jié)，因為IGFBP-2 mRNA水平在腫瘤組織中并未見改變。

2.2.2 中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤:Muller等[11]研究發(fā)現(xiàn)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤病人腦脊液(CSF)中IGFP-2水平升高，而外周神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤病人CSF中IGFBP-2水平則是正常的，表明CSF中IGFBP-2水平是中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的一個特異。此外，研究發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)母細胞瘤患者組織中IGFBP-2高表達,IGFBP-2的表達水平與生存期相關，高表達者生存期較短。

2.2.3 消化系統(tǒng)腫瘤:在結腸癌研究中發(fā)現(xiàn)，IGFBP-2 mRNA局限于惡性細胞，說明了IGFBP-2的自分泌作用。IGFBP-2陽性腫瘤細胞具有一定的分布特征，主要集中在腫瘤局灶性壞死的周圍[12]，IGFBP-2表達增高，可能意味著腫瘤的惡性程度高。一項研究顯示，結腸癌患者IGFBP-2水平較對照組高4-8倍，Duckes C級結腸癌患者IGFBP-2mRNA水平最高。因此，IGFBP-2也許可以暗示結腸癌的轉(zhuǎn)移與預后。而另一些研究結果則相反，說明可能在不同的環(huán)境下，其可以抑制，亦可以促進癌細胞的生長。然而，IGFBP-2蛋白和mRNA表達水平升高與腫瘤的惡性程度、腫瘤分級密切相關。IGFBP-2 mRNA表達增高的趨勢，提示IGFBP-2與腫瘤的惡性程度密切相關。

2.3 IGFBP-3IGFBPs在血循環(huán)中最主要的是IGFBP-3，IGFBP-3在體外研究中顯示其能夠減少結腸癌細胞的形成，并呈劑量及時間依賴性。但也有一些研究提示，采用IGFBP-3細胞株治療人結腸腫瘤細胞株，對其生長沒有影響。然而，在刺激結腸上皮引起DNA損傷24小時后，存在IGFBP-3依賴于P53的凋亡增加。說明IGFBP-3對結、直腸細胞發(fā)生DNA損傷時的應答不依賴于IGF，而是提高了依賴于P53的凋亡。研究證實，IGFBP-3能抑制腫瘤細胞的增殖。王榮珍等[13]研究結果顯示，卵巢癌患者血清IGF-2和IGFBP-3水平與腫瘤的浸潤轉(zhuǎn)移和病程有關。盧紅等[14]研究發(fā)現(xiàn)，血IGFBP-3水平在健康正常人明顯偏高，消化道腫瘤患者中，化療有效組血IGFBP-3水平明顯升高，且接近正常對照組。提示IGFBP-3在腫瘤治療中可能被化療藥物激活，從而協(xié)同發(fā)揮抗腫瘤效應。李艷輝等[15]用外源性IGFBP-3與子宮內(nèi)膜癌Ishikawa細胞共孵育，通過細胞增殖實驗研究發(fā)現(xiàn)，IGFBP-3對Ishikawa細胞有濃度依賴性抑制作用，表明IGFBP-3具有抗增殖、促凋亡作用。Alami等[16]在體外實驗中發(fā)現(xiàn)，重組人IGFBP-3能夠呈劑量依賴性地抑制肺癌細胞系M-3LL增殖;而在體內(nèi)實驗中，將重組人IGFBP-3給予M-3LL同種異體移植小鼠模型，可以顯著抑制腫瘤的生長。其矛盾結果出現(xiàn)的原因有待于進一步證實。

2.4 IGFBP-4在IGFBPs中，IGFBP-4是以糖基化及非糖基化兩種形式存在的最小的IGFBP，并是唯一的始終顯示抑制IGFs活性。IGFBP-4在一系列原發(fā)癌的細胞株表達，如肺腺癌、非小細胞肺癌、乳腺癌、結腸癌、胃癌。幾乎所有癌細胞株都分泌IGFBP-4。體外與體內(nèi)試驗都提示IGFBP-4在許多腫瘤的生長調(diào)節(jié)中扮演著重要角色,IGFBP-4蛋白酶可以促進結腸癌細胞IGF-II的自分泌及旁分泌。有資料證明，IGFBP-4的過度表達能抑制胸腺的生長[17]。在淋巴組織，過多的IGFBP-4抑制細胞增殖，并刺激編程性細胞死亡，但對淋巴細胞的發(fā)育沒有影響，提示IGFBP-4可能是淋巴組織潛在的生長抑制因子[18]。

2.5 IGFBP-5IGFBP-5是最保守的胰島素生長因子結合蛋白，能以IGF依賴性和IGF非依賴性兩種形式調(diào)控細胞增殖、分化和凋亡，并與腫瘤發(fā)生密切相關[19]。在乳腺癌中，IGFBP-5能增強腫瘤壞死因子(TNF-α)的生長抑制作用，在癌細胞中，IGFBP-5可以誘導內(nèi)在的凋亡途徑，使腫瘤逃避機體的免疫監(jiān)視，向著惡性方向發(fā)展。候雪晶等[20]研究表明，在宮頸癌前病變中，IGFBP-5基因或蛋白水平增高，機體代償性上調(diào)IGFBP-5的表達，延緩腫瘤的進展，宮頸癌中的IGFBP-5與正常組織和CIN組相比表達下降，且腫瘤分化越差、有遠處轉(zhuǎn)移者，臨床分期越晚，IGFBP-5的表達水平越低。乳腺癌是一種激素依賴性疾病，ER狀態(tài)是判斷抗雌激素類藥物敏感性和預測預后的重要指標。Butt等[21]報道，IGFBP-5的表達與ER呈正向相關性。Parisot等[22]認為，抗雌激素藥ICI 182、780可以增加IGFBP-5的表達量，從而抑制對他莫昔芬耐受的乳腺癌細胞生長。IGFBP-5可以刺激或抑制細胞增生，其刺激前列腺癌細胞株的生長，但卻抑制骨肉瘤及子宮頸癌細胞株的生長。在乳腺癌的不同階段則有刺激或促進效應[23]。這些表明，其在腫瘤中有著復雜的作用，需進一步去研究。

2.6 IGFBP-6IGFs家族中，IGFBP-6與IGF-2的生物學效應關系密切[24]。IGFBP-6蛋白N末端GCACAxxC結構可以結合IGF-2，并特異性地抑制其生物活性[25]。但近期研究發(fā)現(xiàn)，IGFBP-6除結合并調(diào)節(jié)IGF-II生物活性外，還能以非IGF依賴方式參與代謝調(diào)節(jié)、發(fā)育、細胞生長，抑制細胞增殖轉(zhuǎn)化，引誘細胞凋亡，參與腫瘤發(fā)生[26]。在體外試驗中發(fā)現(xiàn)，IGFBP-6可能通過rnTOR/p70 S6K通路抑制橫紋肌肉瘤細胞貼壁和不依賴貼壁性的增殖[27]。而雷帕霉素能對其阻斷，抑制增殖，并且促進橫紋肌肉瘤細胞凋亡。成神經(jīng)瘤細胞中，IGFBP-6抑制內(nèi)源的和外源性的IGF-II的促有絲分裂生物活性，抑制細胞增殖[28]。

2.7 IGFBP-7(IGFBP-rp1)IGFBP-rP家族的N-末端結構域與IGFBP家族具有結構同源性，但前者與IGF的親和力明顯弱于后者，所以，亦被稱為IGFBP超家族[29-30]。而IGFBP-rPl有別于其它已知的類胰島素生長因子結合蛋白(IGFBP)，與胰島素的親和力非常強，超過其它IGFBP的500倍，但與IGF-I和IGF-II的親和力很弱[30]。IGFBP-rPl能夠結合活化素(activin)，后者是轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)超家族成員，而TGF-β信號轉(zhuǎn)導通路在乳腺癌和腫瘤內(nèi)皮細胞的激活中具有重要作用[31]。在乳腺發(fā)育過程中，尤其在泌乳期，會出現(xiàn)activin的表達及水平變化[32]。當activin信號系統(tǒng)被擾亂或阻斷后，會導致惡性變[33]。所以，乳腺癌中activin及其受體數(shù)量往往全面減少[30]。通過免疫染色實驗，IGFBP-rPl被發(fā)現(xiàn)和Ⅳ型膠原共同表達于血管基底膜。在各種細胞外基質(zhì)成分中，IGFBP-rPl優(yōu)先結合Ⅳ型膠原，同時，誘導內(nèi)皮細胞發(fā)生形態(tài)學變化。通過基因表達陣列分析所鑒定的腫瘤內(nèi)皮細胞潛在標記物中，IGFBP-rPl是一個主要的候選基因，它的表達水平是正常內(nèi)皮細胞的2倍;IV型膠原同樣是一個候選基因，它在腫瘤內(nèi)皮細胞中的表達水平較正常細胞高出4倍，說明IGFBP-rPl和Ⅳ型膠原為共表達，并具有相互作用[34-35]。IGFBP蛋白酶能夠在蛋白質(zhì)水平調(diào)節(jié)IGFBP-rPl的活性，DNA水平的變化也能影響IGFBP-rPl的表達。研究表明，DNA甲基化能夠下調(diào)腫瘤中IGFBP-rPl的表達[36-37]。對癌變的轉(zhuǎn)基因鼠進行DNA甲基化的篩選研究后發(fā)現(xiàn)，IGFBP-rPl是一種抑癌基因，它由于啟動子發(fā)生超甲基化而沉默。IGFBP-rPl基因啟動子、外顯子-l和內(nèi)含子-1均具有典型的CpG島，CpG島甲基化與IGFBP-rPl基因表達減少及之后的腫瘤發(fā)生直接相關[37]。而DNA脫甲基化則能激活IGFBP-rPl的表達，從而抑制腫瘤細胞的體外增殖、侵襲和凋亡。但也有的研究結論與之相反，可能與不同的環(huán)境有關。

3 展望

IGFBPs中的每個家族成員的基因改變，可能會引起各個系統(tǒng)的疾病，其中最受關注的是腫瘤，因此，與腫瘤的關系及意義越來越受到重視。多途徑、多步驟抑制殺傷腫瘤細胞是提高腫瘤治療療效的重要方法，因此，研究能否利用外源性、內(nèi)源性IGFBPs，單獨或合用治療惡性腫瘤是一種合理的嘗試。一些IGFBPs在不同的環(huán)境中發(fā)揮著刺激或抑制腫瘤生長的雙重作用，如果在未來的研究中能找到發(fā)揮抑制作用的確切環(huán)境，也可以用于惡性腫瘤治療。因此，需要進一步在體內(nèi)研究，使我們能夠通過處理這些結合蛋白質(zhì)去預防和控制各種癌癥。IGFBP家族的不同組合對腫瘤發(fā)生發(fā)展、治療效果和預后評估的影響，可能成為未來腫瘤研究的一個新的方向和熱點。

[1]Pollak M.Insulin and insulin-like growth factor signalling in neoplasia[J].Nature Reviews Cancer,2008,8(12):915-928.

[2]Yamanaka Y,Wilaon EM,Rosenfeld RG,et al.Inhibition of insulin receptor activation by insulin-like growth factor binding proteins[J].J Biol Chem,1997,272(49):30729-30734.

[3]Clemmons DR,Busby WH,Arai T,et al.Role of insulin-like growth factor binding proteins in the control of IGF actions[J]. Prog Growth Factor Res,1995,6(24):357-366

[4]Renehan AG,Zwahlen M,Minder C,et al.Insulin-like growth factor(IGF)-I,IGF binding protein-3,and cancer risk,systematic review and meta-regression analysis[J].Lancet,2004,363(9418): 1346-1353.

[5]Moschos SJ, Mantzoros CS.The role of the IGF system in cancer,from basic to clinical studies and clinical applications[J]. Oncology,2002,63(4):317-332.

[6]Lee HY,Chun KH,Liu B,et al.Insulin-like growth factor binding protein-3 inhibits the growth of non-small cell lung cancer[J]. Cancer Res,2002,62(12):3530-3537.

[7]Stattin P,Bylund A,Rinaldi S,et al.Plasma insulin-like growth factor-1,insulin-like growth factor-binding proteins,and prostate cancer risk:a prospective study[J].J Natl Callcer Inst,2000,92(23): 1910-1917.

[8]Kaaks R.Serum C-peptide,insulin-like growth factor(IGF)-I,IGF-binding proteins and colorectal cancer risk in woman[J].Natl Cancer Inst,2000,92(19):1592-1600.

[9]Lee DY,Lee YC,Kim SJ.Serum insulin-like growth factor-1 andIGF binding proteins in lung cancer patients[J].Korean Med Sci,1999,14(4):401-404.

[10]Baciuchka M,pommier G,Remacle BM,et al.Insulin-like growth factor-binding protein-3 proteolysis in patients of the tumor[J].Int Cancer,1998,79(5):460-467.

[11]Müller HL, Oh Y, Lehrnbecher T,et al.Insulin-like growth factorbinding protein-2 concentrations in cerebrospinal fl uid and serum of children with malignant solid tumors or acute leukemia[J].J Clin Endocrinol Metab,1994,79(2):428-434.

[12]Elmlinger MW, Deininger MH,Schuett BS,et al.In vivo expression of insulin-like growth factor-binding protein-2 in human gliomas increases with the tumor grade[J]. Endocrinology, 2001,142(4):1652-1658.

[13]王榮珍,陸顏燕,田永華,等.卵巢癌患者圍手術期血清胰島素樣生長因子-2和胰島素樣生長因子結合蛋白-3檢測的臨床意義[J].中國醫(yī)師雜志,2011,13(4):458-460.

[14]盧紅,樊青霞,王留興,等.消化道腫瘤患者化療前后血胰島素樣生長因子、胰島素樣生長因子結合蛋白水平測定[J].鄭州大學學報(醫(yī)學版),2007,42(2):360-361.

[15]李艷輝，張曉燕，王澤華，等．IGFBP-3對子宮內(nèi)膜癌Ishikawa細胞增殖、凋亡及化療敏感性的實驗研究[J]．現(xiàn)代婦產(chǎn)科進展，2008，17(5):325-328.

[16]Alami N, Page V, Yu Q, et al. Recombinant human insulin-like growth factor-binding protein 3 inhibits tumor growth and targets the Akt pathway in lung and colon cancer models[J].Growth Horm IGF Res,2008,18(6):487-496.

[17]Mazerbourg S,Overgaard MT,Oxvig C,et al.Pregnancy-associated plasma protein-A (PAPP-A) in ovine, bovine, porcine, and equine ovarian follicles: involvement in IGF binding protein-4 proteolytic degradation and mRNA expression during follicular development [J].Endocrinology,2001,142(12):5243-5253.

[18]Zhou R,Flaswinkel H,Schneider MR,et al.Insulin-like growth factor-binding potein-4 inhibits growth of the thymus in transgenic mice[J].J Mol Endocrinol,2004, 32(2): 349-364.

[19]Beattie J,Allen GJ,Lochrie JD,et al. Insulin-like growth factor-binding protein-5(IGFBP-5): a critical member of the IGF axis[J].Biochem J,2006,395(1):1-19.

[20]侯雪晶，劉昕，喬云波，等. IGFBP-5及cFLIP在宮頸上皮內(nèi)瘤變及宮頸癌組織中的表達及意義[J].山東大學學報(醫(yī)學版),2008,46(7):710-714.

[21]Butt AJ,Dickson KA,Jambazov S,et al.Enhancement of tumor necrosis factor-alpha-induced growth inhibition by insulin-like growth factor-binding protein-5(IGFBP-5),but not IGFBP-3 in human breast cancer cells[J].Endocrinology,2005,146(7):3113-3122.

[22]Parisot JP,Leeding KS,Hu XF,et al.Induction of insulin-like growth factor binding protein expression by ICI 182,780 in a tamoxifen-resistant human breast cancer cell line[J].Breast Cancer Res Treat,1999,55(3):231-242.

[23]李曉青，馮玉梅，郝希山.胰島素樣生長因子結合蛋白-5 mRNA表達與乳腺癌轉(zhuǎn)移及臨床病理因素的關系[J].中華腫瘤雜志,2005,27(12):740-741.

[24]Liao Y,Abel U,Grobholz R.Up-regulation of insulin-like growth factor axis components in human primary prostate cancer correlates with tumor grade[J].Hum Pathol,2005,36(11): 1186-1196.

[25]Headev SJ,Keizer DW,Yao S,et a1.C-terminal domain of insulin-like growth factor(IGF) binding protein-6,structure and interaction with IGF-II[J].J Mol Endocrinol,2004,18(11):2740-2750.

[26]Bach LA.IGFBP-6 five years on;not so‘forgotten’?[J].Growth Horm IGF Res,2005,15(3):185-192.

[27]Dake BL,Boes M,Bach LA,et al.Effect of an insulin-like growth factor binding protein fusion protein on thymidine incorporation in neuroblastoma and rhabdomyosarcoma cell lines[J].Endocrinology,2004,145(7):3369-3374.

[28]Seurin D,Lassarre C,Bienvenu G,et al.Insulin-like growth factor binding protein-6 inhibits neuroblastoma cell proliferation and tumor development[J].Eur J Cancer,2002,38(15):2058-2065.

[29]Lelbach A,Muzes G,Feher J.The insulin-like growth factor system,IGFs, IGF-binding proteins and IGFBP-primroses[J].Acta Physiol Hung,2005,92(2):97-107.

[30]Burger AM,Leyland-Jones B,Banerjee K,et al.Essential roles of IGFBP-3 and IGFBP-Rp1 in breast cancer[J]. Eur J Cancer,2005, 41(11):1515-1527.

[31]Watabe T,Miyazono K.Roles of TGF-beta family signaling in stem cell renewal end differentiation[J].Cell Res,2009,19(1): 103-115.

[32]Tsuchida K. Activins, myostatin and related TGF-beta family members as novel therapeutic targets for endocrine, metabolic and immune disorders[J].Curr Drug Targets Immune Endocr Metabol Disord,2004, 4(2):157-166.

[33]Burdette JE,Woodruff TK.Activin and estrogen crosstalk regulates transcription in human breast cancer cells[J]. Endocr Relat Cancer,2007,14(3):679-689.

[34]Smith P,Nicholson LJ,Syed N,et al.Epigenetic inactivation implies independent functions for insulin-like growth factor binding protein(IGFBP)-related protein l and the related IGFBPL 1 in inhibiting breast cancer pbenotypes[J].Clin Cancer Res,2007,13(14):4061-4068.

[35]Lopez-Bennejo A,Khosravi J,Femandez-Real JM,et al.Insulin resistance is associated with increased serum concentration of IGF-binding protein-related protein l(IGFBP-rP1/MAC25) [J]. Diabetes,2006,55(8):2333-2339.

[36]Ye F,Chen Y,Knosel T,et al.Decreased expression of insulinlike growth factor binding protein 7 in human colorectal carcinoma is related to DNA methylation[J].J Cancer Res ClinOncol,2007,133(5):305-314.

[37]Lin J,Lai M,Huang Q,et al.Methylation patterns of IGFBP7 in colon cancer cell lines are associated with levels of gone expression[J].J Pathol,2007,212(1):83-90.

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