腦轉移瘤的診治進展

王 蒙,呂喜英

(承德醫學院附屬醫院腫瘤放化療科，河北承德 067000)

腦轉移瘤的診治進展

王 蒙,呂喜英△

(承德醫學院附屬醫院腫瘤放化療科，河北承德 067000)

腦轉移瘤;發病機制;診斷;治療

腦轉移瘤是惡性腫瘤的晚期，近年來，腦轉移瘤的發病率日益增高，其原因可能與以下因素有關:(1)環境因素的影響及老齡化社會的步入，使人群腫瘤的總體發病率升高;(2)醫療水平的提高使腫瘤患者的壽命得以延長，從而有足夠的時間形成癥狀性腦轉移灶;(3)影像技術的改進使無癥狀的腦轉移灶檢出率提高等。傳統的觀點在一定程度上影響治療的決斷。對腦轉移瘤的治療方法，從手術、激素治療發展到化療和全腦放療、立體定向放射治療等綜合治療方案。本文就腦轉移瘤的診治方面的進展做一綜述。

1 腦轉移瘤的發病機制

腦轉移瘤是指源于中樞神經系統以外的腫瘤細胞轉移到腦組織的顱內惡性腫瘤。其形成的相關分子機制:(1)腫瘤微環境學說。Paget[1]于1889年提出“種子與土壤”假說，認為轉移腫瘤細胞是導致轉移形成的“種子”，是轉移灶的微環境腫瘤細胞增殖的“土壤”。通過分析735例乳腺癌患者的尸檢報告，認為腫瘤的轉移并不是隨機的，特定的腫瘤細胞對特定的器官環境有親和力;細胞生存率依賴于局部環境氧分壓的高低，氧作為微環境中重要的成分，對轉移瘤的形成有重要影響。肺癌腦轉移瘤患者，分裂腫瘤細胞大多存在于距最近血管75μm區域之內，而凋亡腫瘤細胞距最近血管的距離大多在160-170μm之間[2]，這說明腦轉移瘤內分裂腫瘤細胞和凋亡腫瘤細胞所在的區域與腦組織內的氧彌散系數有關。(2)應激狀態與肥大細胞學說。有研究發現，應激狀態可以參與腫瘤的侵襲轉移[3]。Thaker等[4]報道，處于應激狀態的動物，其腫瘤內有較多的血管生成，并表達較高水平的血管內皮生長因子，說明壓力應激可以通過刺激血管增生來促進腫瘤的轉移;應激狀態誘導的炎癥反應，致使白細胞與血腦屏障內皮細胞黏附，導致血腦屏障正常結構的破壞，使其通透性增加，應激狀態還可通過促腎上腺皮質素釋放激素(corticotrophin-releasing hormone,CRH)激活肥大細胞，進一步破壞血腦屏障[5]。(3)轉移干細胞學說。轉移腫瘤干細胞(migrating cancer stem cells,MCSC)理論由Brabletz等[6]2005年提出，認為其與腫瘤的轉移密切相關。

2 腦轉移瘤臨床表現

腫瘤患者大約有20%-40%會發生腦轉移，不同腫瘤腦轉移發生率各不相同，最常見于小細胞肺癌和非小細胞肺癌(50%)、乳腺癌(15%-20%)、惡性黑色素瘤(10%)，其腦轉移率分別為50%、21%-25%、21%、48%;非小細胞肺癌中病理類型為腺癌、未分化癌者較鱗癌者更易發生腦轉移(43%、41%、13%,P=0.003)[7]。腦轉移可發生于腦的任何位置，80%發生在大腦半球，15%分布于小腦，只有5%分布于腦干。約1/4患者的臨床癥狀突然出現，因轉移部位不同而表現出不同的臨床癥狀。前葉轉移:情感、人格和行為的改變;頂葉轉移:運動能力減弱，感覺喪失;顳葉轉移:幻覺癥;枕葉轉移:伴隨視覺障礙;小腦轉移:共濟失調;腦干轉移:顱神經麻痹和協調功能異常。另外，5%-12%的病人無神經系統癥狀。

3 腦轉移瘤的影像學診斷

以往人們認為,腦轉移瘤最具特征性的影像學表現是腫瘤多伴有明顯水腫,即所謂的“小腫瘤,大水腫”[8]。但卓麗華等學者報道[9]，約30.69%以上的患者腫瘤周圍無明確水腫,且水腫的范圍與腫瘤大小有關。＜1.0cm的病灶一般無或僅有輕度水腫,而＞3.0cm的病灶多伴有明顯水腫。并且發現，鱗癌易出現囊性轉移灶(占44.10%),且出現重度水腫的比例相對其它類型肺癌較高(56.06%)。也有學者報道[10]，水腫范圍與腫瘤的病理類型無明顯關系,并推測水腫范圍可能與腫瘤所在位置有關，如皮層、基底節、丘腦等結構水腫不明顯,白質水腫較明顯，但腦干等部位水腫不明顯。但我們需要注意，在臨床上，對于瘤灶較小、瘤周水腫不明顯的病灶需作進一步檢查，以免誤診或漏診。有學者認為，應用雙倍或三倍劑量對比劑,可以更早發現更多的轉移灶[11]。CT或MRI陰性，可能與腦膜癌性病灶多為彌散性，多位于硬膜內面及軟腦膜上，呈顆粒性廣泛分布有關，因其太薄，即使CT或MRI也很難顯示[12]。腦脊液細胞學方法簡便、經濟，可作為臨床診斷轉移性腦膜癌的首選方法，特別是對原發灶未明者可能是最有價值的診斷方法。姚娟等報道[13]，腦脊液細胞學方法初次檢出腫瘤細胞敏感度71.2%，特異度97%，陽性預測值98.6%，陰性預測值53.1%。

4 腦轉移瘤的治療

出現腦轉移后，病情進展快，神經系統功能加速惡化，未經治療的腦轉移瘤中位生存期約1-2個月,經過治療后，中位生存期可提高至3-6個月,療效較好的甚至可提高至12個月[14]。

4.1 手術治療手術治療可以解除腫瘤對腦組織的壓迫，減輕顱內高壓，改善神經機能狀態，明確腫瘤病理類型，為后續治療創造條件。研究表明，1/3肺癌患者其遠處轉移僅表現為孤立性腦轉移，并不合并其它部位的遠處轉移，這決定了肺癌合并腦轉移可以手術治療的理論基礎[15]，但手術后容易復發。兩項研究證實，對于原發病灶已經得到控制的肺癌患者，接受手術加全腦放療的中位生存期為9.2個月和10個月，而單純全腦放療的中位生存時間為3.5個月和6個月[16、17]。Koutras等[18]報道，32例NSCLC患者腦轉移瘤切除術后的中位生存時間為12.5個月，1年生存率為53%。Girard等[19]報道，51例NSCLC患者同步腦轉移瘤手術切除后的中位生存時間為13.2個月。

4.2 化療近10年來，化療已逐漸成為腦轉移瘤治療的一種切實有效的手段，尤其是復發的腦轉移患者。既往多數學者認為，化療藥物難于透過血腦屏障(BBB)和進入腫瘤細胞，加之腦轉移灶固有的化療耐藥性等影響了化療的療效。但新的藥物動力學顯示，腦轉移瘤在形成轉移灶的過程中，并沒有形成完整的血腦屏障[20]，因此，化療對腦部轉移瘤可能有效。目前，對化療比較敏感的轉移性腦腫瘤包括乳腺癌、小細胞和非小細胞肺癌、生殖細胞腫瘤、卵巢癌。替莫唑胺為烷化劑氮烯咪胺的咪唑四嗪類衍生物，具有抗全身及中樞神經系統惡性腫瘤的作用。在酸性pH值條件下呈穩定狀態，口服后迅速吸收，可透過BBB和腦腫瘤組織。Siena等[21]研究發現，替莫唑胺單藥治療63例腦轉移瘤患者，黑色素瘤、非小細胞肺癌和乳腺癌腦轉移患者的總有效率(包括部分有效及穩定狀態)分別為40%、24%、19%。托撲替康是拓撲異構酶-Ⅰ抑制劑，屬S期細胞周期特異性藥物，能通過血腦屏障。Hedde等[22]報道，托撲替康聯合放療治療75例腦轉移患者，神經系統有效率為72%。亦有報道，以伊立替康(CPT-11)為主的方案治療腦轉移瘤獲得完全緩解[23]。另外，紡錘絲抑制劑替尼泊苷，抗癌作用強，不良反應少，特別是其具有脂溶性，易于透過血腦屏障而進入腦組織，在治療腦內腫瘤中具有重要地位。路逵等[24]報道，應用威猛加順鉑的化療方案配合放射治療23例腦轉移瘤患者，總有效率為69.6%，中位生存期8.5個月，主要毒副反應是骨髓抑制和胃腸道反應。

4.3 放射治療全腦放療是多發腦轉移瘤的標準治療方式，對腦轉移瘤患者手術后全腦放射治療可明顯提高生存時間。文獻報道，對于腦轉移患者放療后有效率為70%-90%，生存期4-6個月[25]。行全腦放療的同時服用替莫唑胺，腦轉移瘤(主要是非小細胞肺癌轉移)對治療的反應率高達96%，明顯高于單純全腦放療的反應率(66%)[14]。因血腦屏障的作用，部分化療藥不能通過血腦屏障，進而影響腦轉移瘤的治療效果，服用替莫唑胺配合放療可以提高療效。但全腦放療的并發癥較多，如急性和遲發性不良反應等。急性不良反應包括惡心、嘔吐、脫發、失聰、急性或亞急性皮膚反應、嗜睡，遲發性不良反應包括壞死、性格及記憶改變、認知缺陷等[26]。

三維適形放射治療可以提高腦轉移灶劑量，可以看成是全腦放療的局部加量治療。應用全腦放療后，對顱內的亞臨床病灶起了有效的控制作用，縮小了轉移腫瘤的體積，又可以減少適形放療的體積及減少周邊劑量，所以，更符合腫瘤的治療原則[27]。

調強放療(IMRT)[28]是在三維適形放療基礎上發展起來的新技術，可以在改變束流形狀的同時還能對束流強度進行調節，從而更好地把劑量集中到腫瘤靶區，最大限度的保護病灶周圍的正常組織和器官。調強放療臨床應用潛力非常廣泛，且在不斷擴展。目前，有越來越多的立體定向放療安裝上直線加速器。調強立體定向放療通過調強小野光束和多葉光柵達到靶區高劑量，實現了好的適形劑量分布，尤其是對于大的、不規則的病灶;另外，對降低正常腦組織劑量也有優勢。

立體定向放療是指用立體定向的方法準確地確定靶點空間位置，然后將高能放射線會聚，并精確地覆蓋靶點組織，可大劑量照射病灶區域，從而達到類似外科手術切除或摧毀病灶的效果，而周圍組織受到影響很小，在腦轉移瘤治療中的地位越來越重要。立體定向放射的設備包括X-刀、γ-刀和質子刀。立體定向放射外科(SRS)適用于小病灶(小于3cm)、不能耐受手術的患者，而立體定向放射治療(SRT)可適用于小于5cm的靶區，它采用大分割、短療程治療，使靶區形成放射性損傷，提高了腫瘤局部控制率[29]。Narayana[30]報道，22例1-2個腦轉移瘤患者應用SRT，劑量分割30Gy/5f，1年局部控制率70%，1年無復發生存率36%，中位生存期8.5個月，療效與手術和SRS相似。

4.4 靶向治療腫瘤分子靶向治療是指“針對參與腫瘤發生、發展過程的細胞信號傳導和其它生物學途徑的治療手段”。近年來，人們對腫瘤形成和轉移的分子生物學的不斷研究，已將分子靶向治療作為惡性腫瘤的治療策略。小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)靶向于表皮生長因子受體(EGFR)，能競爭性地結合ATP，抑制EGFR細胞內酪氨酸激酶區域的自身磷酸化，阻斷下游信號傳遞，從而抑制腫瘤細胞的增殖、侵襲及轉移。TKIs兩種藥物包括吉非替尼和厄洛替尼，先后被FDA批準用于治療非小細胞肺癌。臨床前研究顯示，給健康小鼠口服吉非替尼，血漿濃度達峰值時，在中樞神經系統可測得C14 放射標記的吉非替尼，但濃度僅為肺中的2%[31]。另據報道，厄洛替尼在NSCLC腦轉移患者腦脊液中的濃度也只有血清中的7%[32]。2003年，Villano等[33]首次報道1例吉非替尼治療NSCLC腦轉移有效的患者，隨后有學者陸續開展TKIs治療NSCLC腦實質與腦膜轉移的小樣本研究，證實了TKIs對NSCLC腦轉移有良好的治療作用。Wu等[34]分析了40例吉非替尼治療NSCLC腦轉移的患者，顱內客觀反應率為38%，疾病控制率為83%，全身客觀反應率為32%，疾病控制率為77%，腦部癥狀改善率達48%，中位無進展生存期(PFS)為9個月，中位總生存期(OS)為15個月。最近的一項研究顯示，對于攜帶19/21外顯子突變的NSCLC腦轉移患者，厄洛替尼的RR高達82.4%，中位至疾病進展時間長達11.7個月[35]。

5 小結

隨著對腦轉移瘤的治療方法認識的不斷提高，單一治療方案雖然體現出很多優勢，但對于腦腫瘤的治療仍需要采取聯合治療的原則，聯合治療對于治療腦轉移腫瘤的有效率及后期生存率尤為重要。

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