旋毛蟲抗腫瘤研究進展

常紅敏，李 丹，杜孌英

(承德醫(yī)學院，河北承德 067000)

綜述講座

旋毛蟲抗腫瘤研究進展

常紅敏，李 丹，杜孌英△

(承德醫(yī)學院，河北承德 067000)

腫瘤;旋毛蟲;生物治療

腫瘤的生物免疫治療是繼手術、放療、化療之后的第四大新型治療方法,是對傳統(tǒng)治療方法的有力補充。生物免疫治療突破了傳統(tǒng)治療腫瘤不徹底、易復發(fā)、副作用大的三大瓶頸,治療效果好,毒副作用小。目前，腫瘤抗原及其與抗原基因相關的過繼免疫治療、腫瘤核酸疫苗已成為腫瘤生物治療的研究方向之一，而抗腫瘤活性物質及其基因的獲取是該研究成功的前提。國內外研究發(fā)現(xiàn)，多種抗腫瘤活性物質存在于多種生物中，除了許多動植物及海洋生物外，一些寄生蟲也具有明顯的抗腫瘤作用，目前文獻主要報道的有旋毛蟲[1]、瘧原蟲[2]、棘阿米巴滋養(yǎng)體[3、4]等。

旋毛蟲(Trichinella spiralis)是毛形科毛形屬的一種,成蟲和幼蟲分別寄生于哺乳動物腸道和肌肉組織中,是嚴重危害人類健康的人獸共患寄生蟲。研究發(fā)現(xiàn)，旋毛蟲感染人或動物后，除了引起不同程度的旋毛蟲病外，還能增強機體對腫瘤的防疫功能。自1977年以來，陸續(xù)有旋毛蟲抗腫瘤的文獻報道。隨著腫瘤的發(fā)病率及死亡率不斷升高，研發(fā)高效抗腫瘤制劑已迫在眉睫，具有抗腫瘤作用的旋毛蟲或許能成為抗腫瘤的新寵。本文就腫瘤的流行現(xiàn)狀、治療現(xiàn)狀、旋毛蟲抗腫瘤作用及其作用方式的研究進展進行綜合論述。

1 惡性腫瘤發(fā)病現(xiàn)狀

腫瘤具有復發(fā)性,主要原因在于腫瘤細胞有足夠的營養(yǎng)供應,而其營養(yǎng)在于它有自己新生的血管直接和循環(huán)系統(tǒng)相連,直接攝取營養(yǎng)，并且為腫瘤細胞的轉移提供了通道[5-10]。根據(jù)國際癌癥研究中心(IARC)的報告，1990年，全部癌癥新發(fā)病例810萬，死亡病例520萬;2000年，新發(fā)病例1010萬，死亡病例620萬。兩個時期相比，癌癥發(fā)病和死亡例數(shù)呈明顯上升趨勢，新發(fā)病例增加了24.7%，死亡病例增加了19.2%。據(jù)推測，2020年，全球惡性腫瘤新發(fā)病例將達2 000萬，死亡病例將達到1200萬。

在惡性腫瘤中，肺癌發(fā)病一直高居首位。1995年，全世界有60萬人死于肺癌，而且每年都在上升。2003年，世界衛(wèi)生組織(WHO)公布的死亡率是110萬/年，發(fā)病率是120萬/年。尤其是女性，肺癌的發(fā)生率有上升的趨勢。本病多在40歲以上發(fā)病，發(fā)病年齡高峰在60-79歲之間,男女患病率為2.3:1。近年來，雖然肺癌的診斷水平有了很大的提高，治療手段飛速發(fā)展，但5年生存率仍不超過15%，甚至低于10%[11]。肺癌年齡調整，死亡率呈上升趨勢，尤以農村明顯[12]。另外，據(jù)北美2005年放射學年會報告的“國際早期肺癌行動計劃篩查”結果，在沒有癥狀的高危人群篩查中發(fā)現(xiàn)了458例肺癌，其中80%為I期，篩查后行手術治療的肺癌患者5年生存率為95.98%[13]。癌癥將成為人類健康的第一殺手，并成為全球最大的公共衛(wèi)生問題。

2 惡性腫瘤治療現(xiàn)狀

2.1 內科治療在臨床上多采用放化療的方法來延長患者的生命,然而各種放化療針對性差,療效一般,毒副作用又大。

2.2 外科治療惡性腫瘤的治療方法中，除Ⅲb及Ⅳ期外，應以手術治療或爭取手術治療為主,其它則依據(jù)分期不同及病理組織類型加用放化療及中醫(yī)中藥等綜合治療。手術固然能切除腫瘤,但還有殘癌、區(qū)域淋巴結轉移或血管中癌栓存在等現(xiàn)象,故復發(fā)轉移率非常高。手術后的生存期,國內報道3年生存率約為40%-60%，5年生存率約為22%-44%，手術死亡率在3%以下。因此,生物治療備受關注,被腫瘤界認為是抗腫瘤的第四療法,并被認為是最有希望徹底治愈腫瘤的方法。

2.3 生物免疫治療應用疫苗或基因工程進行免疫接種，可激發(fā)或增強患者特異性抗腫瘤免疫應答，阻止腫瘤生長、擴散和復發(fā)。腫瘤特異性或相關抗原、獨特型表位、某些細胞因子受體均可作為腫瘤相關或特異性靶分子，針對這些靶分子的抗體是藥物、毒素、放射性核素、酶或其它效應分子的良好載體，可用于腫瘤的靶向治療。另外，多種細胞因子、腫瘤基因治療、細菌疫苗治療也具有直接或間接殺傷腫瘤細胞的作用。還有過繼性細胞免疫治療，向腫瘤患者轉輸具有抗腫瘤活性的免疫細胞，直接殺傷腫瘤細胞或激發(fā)機體抗腫瘤免疫效應，從而達到治療腫瘤的目的。該療法可單獨用于治療腫瘤患者，但更適宜作為手術、放療和化療后的輔助療法，以提高療效和改善患者生存質量。

綜上所述，生物免疫治療已成為抗腫瘤綜合治療的重要組成部分，對提高化療、放療敏感性及減少腫瘤復發(fā)和轉移具有一定作用。但是由于理論和方法學的限制，尚不能取代傳統(tǒng)的抗腫瘤治療，所以，生物治療用于臨床還需要大量的研究工作。

3 旋毛蟲抗腫瘤研究進展

近年研究發(fā)現(xiàn),旋毛蟲感染人或動物除了引起一定程度的旋毛蟲病外,還能增強機體對腫瘤的防御機能。旋毛蟲的抗腫瘤[1]作用,國內外均有報道。研究表明，旋毛蟲在不同發(fā)育階段的蟲體及其分泌物作為抗原均有不同程度的抗腫瘤作用[1、14]。日本學者Boonmars在研究旋毛蟲囊包形成機制過程中發(fā)現(xiàn)，囊包形成與P53及BCL-2(凋亡相關基因)有關[15]。旋毛蟲抗腫瘤主要是提取旋毛蟲活性物質蟲體蛋白，不僅能有效殺死腫瘤細胞,而且還能清除體內不同部位的微小殘留病灶,有效防止腫瘤的復發(fā)與轉移,產生“1+1＞2”的治療效果，此外，再聯(lián)合手術、化療和放療等綜合治療方法，能收到良好的臨床療效。

3.1 國外旋毛蟲抗腫瘤的研究進展Weatherly發(fā)現(xiàn)，長期感染低于致死量的旋毛蟲肌肉幼蟲的雌性Swiss鼠,乳腺腫瘤發(fā)生率低于正常Swiss鼠[16]。還有資料顯示，在旋毛蟲保姆細胞形成期間，TNF-α、TNFR-1、TNF受體相關死亡結構域,caspase3,caspase8,TNF-2和受體相互作用，蛋白參與了TNF-α/TNFR-1介導的細胞凋亡途徑[17-18]。Boonmars發(fā)現(xiàn)，在旋毛蟲囊包形成期間，線粒體表達相關凋亡基因bax、Apaf-1、caspase9和絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶升高[15]。Molinari等[19]研究發(fā)現(xiàn),經口感染旋毛蟲肌幼蟲的小鼠和對照組比較,體內S180腫瘤的體積更小。

3.2 國內旋毛蟲抗腫瘤研究進展目前國內報道的旋毛蟲抗腫瘤作用主要是抗黑色素瘤、結腸癌、白血病等。吉林大學吳濤等[1]研究發(fā)現(xiàn)，旋毛蟲感染對BALB/c小鼠體內的SP2/0瘤細胞生長有抑制作用。Wang等[20]研究發(fā)現(xiàn),ICR小鼠經口感染旋毛蟲7天后,接種小鼠肝腫瘤細胞株H22、小鼠前胃腫瘤細胞株MFC和小鼠肉瘤細胞株S180,平均瘤重量顯著低于未感染旋毛蟲對照組。小鼠感染旋毛蟲后立即或7天后皮下接種乳腺癌細胞或移植腫瘤塊,30天后，小鼠體內的腫瘤生長緩慢或不生長[14]。張媛媛等[21]以旋毛蟲經口感染C57BL/6小鼠,接種前7天左右，腹股溝皮下注射肝癌細胞Hepal-6,30天后發(fā)現(xiàn)腫瘤重量和體積明顯低于未感染旋毛蟲的對照組。

3.3 旋毛蟲抗肺癌的研究進展國內報道旋毛蟲抗肺癌的文獻不多。宮鵬濤等[22]通過提取旋毛蟲活性蛋白作用于肺腺癌A549細胞，采用TUNEL試劑盒檢測肺癌細胞的凋亡情況及MTT檢測肺癌細胞的增殖情況。研究發(fā)現(xiàn)，旋毛蟲接種11天后，荷瘤組抗A549肺腺癌細胞效果好于旋毛蟲接種7天前荷瘤組。

4 旋毛蟲抗腫瘤和細胞凋亡的關系

大量研究證明，旋毛蟲抗腫瘤是通過促進癌細胞凋亡來實現(xiàn)的。腫瘤的發(fā)生，一方面是由于細胞周期發(fā)生紊亂，細胞分裂失控，引起細胞無限期的增殖，另一方面則是由于細胞凋亡不足所致。細胞凋亡異常，在大多數(shù)惡性腫瘤的發(fā)病學上占有重要地位，細胞凋亡與腫瘤的發(fā)生密切相關。由于癌基因激活或抑癌基因失活導致的細胞周期失控，細胞凋亡不足，是許多腫瘤發(fā)生的重要機制。因此，越來越多的研究者試圖通過誘導腫瘤細胞凋亡治療癌癥，并取得了初步成效。

5 結語

國內外研究發(fā)現(xiàn)，旋毛蟲在體內、體外對多種腫瘤有抑制作用,所以，提取旋毛蟲蟲體蛋白，并提供制備蟲體蛋白功能基因，對腫瘤生物防治具有重要意義。在構建旋毛蟲CDNA文庫的前提下，獲取旋毛蟲抗腫瘤基因。從目前文獻報道來看,仍需要大量研究，以便闡明旋毛蟲與腫瘤的量化關系、時間及對實體腫瘤及血液腫瘤的效果。

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1004-6879(2013)04-0324-03

2013-02-25)

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