C反應蛋白與冠心病關系的研究進展

趙 亮

（長江大學臨床醫學院 荊州市第一人民醫院兒科，湖北 荊州434000）

徐 毅

（荊州市第二人民醫院骨科，湖北 荊州434000）

據世界衛生組織估計，心血管疾病是全球死亡率的首要原因，占據了世界范圍內成人死亡率的一半以上，而最主要的心血管疾病就是冠心病［1］。冠心病是冠狀動脈管壁形成粥樣斑塊并造成血管腔狹窄所致的心臟病變，其病因至今尚未完全清楚，現認為與高血壓、高脂血癥、高粘血癥、糖尿病、內分泌功能低下及年齡等因素有關。近年來，炎癥學說備受重視，越來越多的證據表明炎癥在CHD的發生、發展和預后中起重要作用。炎癥在心血管事件發生發展的過程現認為是動脈內膜受損傷后，氧化低密度脂蛋白增多，其誘發局部免疫反應所致。在炎癥反應過程中，系統或局部組織可以產生一系列的炎癥標志物。現對炎癥標志物C反應蛋白（CRP）做一綜述。

1 CRP簡介

CRP是能和肺炎鏈球菌的莢膜C多糖結合，由5個相同的亞單位（23 KD）以非共價鍵聚集而成的一種環狀五聚體蛋白，其分子量為115 KD，半壽期為19h，多由巨噬細胞及中性粒細胞產生的IL－6、IL－1、TNF等刺激肝臟合成的一種反應蛋白，健康人血中濃度極低，在外傷、局部缺血、燒傷、各種感染時會迅速上升，有時可上升1000倍以上，升高程度和感染程度正相關。人體內CRP長時期保持恒定，無晝夜節律變化，不受進食影響，易于在血中監測，因而可作為慢性亞臨床炎癥反應的檢驗標志。但臨床常規測定普通CRP的方法檢測線性一般為3～200 mg／L，因缺乏較高的靈敏性從而不足以預測心血管事件的危險。近年采用免疫比濁法等技術大大提高了分析靈敏度，在低濃度CRP（如0.15～10 mg／L）測定范圍內有很高的準確度，用這些方法所進行測定的CRP稱為高敏CRP（hs－CRP）［2］。

2 CRP與冠心病

Kuller等［3］首次采用前瞻性巢式病例對照研究去了解CRP和冠心病之間的關系，在這項多因素危險因子干預試驗研究（The Multiple Risk Factor Inter vention Trial，MRFIT）共納入246名冠心病患者和491名志愿者，經最高超過17年的隨訪發現CRP與冠心病死亡率存在相關性。隨后針對此問題進行了大量的研究，但研究結果尚不一致。最近Buckley等［4］協助美國預防局特別組（U.S.Preventive Services Task Force，USPSTF）確定CRP是否能指導心血管危險評估，其工作采用了meta分析方法，納入的23項隊列分析在校正其他冠心病危險因素后發現CRP與冠心病有很強的聯系（OR＝1.60，95%CI＝1.43～1.78）。除此之外，作者選取其中的四項大型隊列研究來確定不同CRP水平是否與冠心病之間有聯系，結果表明CRP水平升高增加了志愿者患冠心病的風險，提示CRP危險分層的必要性。與最近“美國心臟協會”和“美國疾病預防控制中心”推薦相一致，其推薦采用CRP水平來評估個體罹患心腦血管疾病的風險，并作為采取相應預防和干預措施的參考。美國心臟協會規定CRP＞1 mg／L為低危，CRP1 mg／L～3 mg／L為中危，CRP＞3 mg／L為高危人群。但也有學者對統一CRP值表示質疑，Shah等［5］對全球89項相關大型研究共221287參與者進行了meta分析，在校正年齡、身體質量指數（BMI）、吸煙和基因多態性等因素后，發現非裔美國人的平均CRP水平最高（OR＝2.60，95%CI＝2.27～2.96），其后依次為西班牙人（OR＝2.51，95%CI＝1.18～2.86）、南亞人（OR＝2.34，95%CI＝1.99～2.80）、白人（OR＝2.03，95%CI＝1.77～2.30）和東亞人（OR＝1.01，95%CI＝0.88～1.88）。這表明一半以上年齡＞50歲的非裔美國人和西班牙人的CRP值可能會超過2 mg／L，而近半東亞人的CRP值在1 mg／L左右，故單一臨界值并不能覆蓋全部人群。我國中科院上海生命科學院的林旭研究小組［6］對全國3000多個志愿者進行CRP水平研究，研究人群來自我國各主要城市的城鎮和農村人口，年齡在50歲至70歲之間，其男女各半。研究發現我國中老年人群的整體CRP水平僅為美國的一半左右，中位值為0.68，只略高于日本人。近半患有心腦血管病、糖尿病等代謝綜合征的受調查病人CRP水平甚至低于1，如果用美國標準來看只是“低危”水平。因此中國與西方CRP的“分數線”劃分可能并不一致。若把國內全體樣本進行細分，最高水平組的OR值僅為1.5左右。并且與西方研究相比，我國人群對CRP濃度變化更為敏感，CRP小幅升高即伴隨著代謝綜合征危險性的顯著增加，其中肥胖人群的危險性增加尤為顯著。研究同時發現國人CRP水平在南北和城鄉之間存在顯著差異，表現為“北高南低”和“城高鄉低”。因此，美國心臟協會規定的CRP診斷標準可能并不適合中國人群，CRP值可能需要進一步調整。

3 CRP基因多態性與冠心病

同一種疾病其臨床表現、療效及預后在不同個體間差異顯著，現已明確基因多態性是造成其差異的重要原因。人類研究基因多態性與疾病的關系是從組織相容性抗原（HLA）基因開始的。近年來，疾病基因多態性與臨床表型的聯系已越來越受到學者重視。CRP基因多態性與冠心病遺傳協作組（CRP CHD Genetics Collaboration，CCGC）［7］根據研究需要建立了一個中心數據庫（37000名 CHD患者，120000名志愿者），里面詳細記錄了個體年齡、性別、心血管事件結局、CRP基因多態性、CRP水平和其他一系列指標，其工作目的在于了解輕度炎癥與冠心病的相關性以及明確CRP是否是冠心病的致病原因之一。Verzilli等［8］對以前發表的相關文獻通過貝葉斯統計分析法鑒別并總結出了幾個與CRP濃度變化有關的CRP基因變異。與此同時，Lawlor等［9］針對CRP基因多態性＋1444C＞T（rs1130864）多態性與CRP濃度及冠心病的關系進行了系統評價，該項分析共納入了5項以前歐洲的大型研究（共18647人，包括4610名冠心病患者），研究表明CRP水平與潛在的混雜因素（年齡、性別、社會經濟地位、體力活動、吸煙和身體質量指數）有關，與我國學者結論一致［10］，而＋1444C＞T與混雜因素無關。在排除一系列混雜因素后，結果顯示CRP水平與冠心病之間有聯系（OR＝1.07，95%CI＝1.02～1.13），＋1444C＞T的TT型與CRP水平也有聯系（OR＝1.21，95%CI＝1.15～1.28），但是＋1444C＞T與冠心病之間無相關性（OR＝1.01，95%CI＝0.88～1.16）。Zacho等［11］。針對4種CRP基因多態性（1081G＞A，223C＞T，390C＞T＞A，3678T＞G）與冠心病的關系進行了系統評價，此項分析共納入4項獨立的白人隊列研究（共50000人，均為丹麥血統，包括6545名冠心病患者），研究表明CRP水平升高增加了患冠心病的危險（OR＝1.6，95%CI＝1.2～2.1），并且4種基因多態性的協同作用能增加志愿者原CRP水平的64%。因為基因CRP水平與冠心病之間的相關性，作者推測這些基因多態性協同作用能增加32%可能患冠心病的危險。但是meta分析結果表明這4種基因多態性的協同作用與冠心病的危險性無關，其機制還有待進一步研究。

4 CRP藥物干預及冠心病防治

CRP水平在心臟病發作之后顯著升高［12］，可能會引起組織缺血壞死加劇并使得心臟病發作后周圍組織損傷。Gill等［13］利用小鼠冠狀動脈和腦動脈結扎實驗證實了這一結論。因為小鼠的CRP不能激活小鼠的補體，因此在小鼠中注入人類的CRP進行實驗。研究發現CRP與暴露在受損組織上的配體結合并激活補體增加了心肌和腦組織梗塞的面積，這表明藥物干預CRP可能對冠心病患者的預后有極大地改善。在此研究基礎上，Pepys等［14］設計了一種專門抑制CRP的小分子抑制劑1，6－雙磷酸膽堿－己烷。在小鼠實驗中，發現該化合物能與CRP分子結合并使其喪失功能，證實其可能防止心肌梗塞患者梗死組織的面積增加，該研究是一種頗具希望的心臟保護方法，但是現在尚無大規模前瞻性研究去證明。與此同時，研究藥物預防作用的JUPITER研究［15－16］受到了人們廣泛的關注。該研究是一項多中心隨機對照的大規模臨床試驗，共納入17802例低密度脂蛋白膽固醇（LDL－C）水平正常（＜130 mg／dl），但CRP水平升高（≥2 mg／L）的健康人群，隨機服用瑞舒伐他汀（rosuvastatin）20 mg／d或安慰劑。在隨訪1.9年后該實驗結果表明，在基線狀態下，瑞舒伐他汀組和安慰劑組的平均LDL－C為108 mg／dl，兩組CRP水平分別為4.2 mg／L和4.3 mg／L。隨訪后發現瑞舒伐他汀組的LDL－C和CRP水平的降幅較安慰劑組分別減少了50%和37%。兩組首次發生主要心血管事件數分別為142例和251例；與安慰劑組相比，瑞舒伐他汀組發生主要心血管事件風險減少了44%，而心臟病死亡風險減少了21%。該研究結果為他汀類藥物用于高危人群心血管疾病一級預防提供了循證依據。基于這一研究結果，美國FDA已經批準對LDL－C不高的非冠心病人群如存在一項以上心血管危險因素（包括CRP升高）者可應用瑞舒伐他汀。同時，該研究結果也被加拿大心血管協會納入該國心血管病和血脂異常防治指南。盡管研究意義重大，但也有很多學者對該結論表示了質疑［17－18］，其關系尚待闡明。

5 結 語

越來越多的學者開始關注CRP與冠心病的關系，近年來研究也取得了一系列的成果。現已明確CRP水平與冠心病存在相關性，美國心臟協會也對CRP水平進行了分級。但是由于種族及地域的關系，各地區人群平均CRP值有顯著性差異，CRP值可能需要進一步調整。于此同時，關于藥物干預CRP在冠心病防治中的作用現爭議較大，還有待進一步的研究。

［1］World Healt h Organization.The global burden of disease：2004 update［R］.WHO，2008.

［2］Casas JP，Shah J，Hingorani AD，et al.C－reactive protein and coronary heart disease：a critical review［J］.J Intern Med，2008，264（4）：295－314.

［3］Kuller L H，Tracy RP，Shaten J，et al.Meilahn，Relation of C－reactive pr otein and cor onary heart disease in the MRFIT nested casecontrol st udy.Multiple Risk Fact or Inter vention Trial［J］.Am J Epidemiol，1996，144（6）：537－547.

［4］David I，Rongwei Fu，Michele F，et al.C－Reactive Protein as a Risk Factor f or Coronary Heart Disease：A Systematic Review and Meta－analyses f or the U.S.Preventive Services Task Force［J］.Annals of Inter nal Medicine，2009，151：483－495.

［5］Tina S，Paul N，Liam S，et al.Ancestry as a Deter minant of Mean Population C－Reactive Protein Val ues：Implications f or Car diovas－cular Risk Prediction［J］.Circ Cardiovasc Genet，2010，3：436－444.

［6］Xing wang Ye，Zhijie Yu，Huaixing Li，et al.Distributions of C－Reactive Protein and its Association Wit h Metabolic Syndr o me in Middle－Aged and Older Chinese People［J］.J Am Coll Cardiol，2007，49：1798－1805.

［7］CRP CHD Genetics Collaboration.Collaborative pooled analysis of data on C－reactive protein gene variants and cor onary disease：judging causality by Mendelian rando misation［J］ .Eur J Epidemiol，2008，23（8）：531－540.

［8］Claudio V，Tina S，Juan P.Casas，et al.Bayesian Meta－Analysis of Genetic Association Studies wit h Different Sets of Mar kers［J］.The American Jour nal of Hu man Genetics，2008，82：859－872.

［9］Debbie AL，Roger MH，Nic JT，et al.The Association of C－Reactive Pr otein and CRP Genotypewit h Cor onary Heart Disease：Findings fr o m Five St udies wit h 4，610 Cases amongst 18，637 Participants［J］.plosone，2008，3（8）：3011.

［10］鞠曉紅，方德洋，馬愛新 .C一反應蛋白水平的性別和年齡差異［J］.廣東醫學，2007，28（6）：923－924.

［11］Zacho J，Tybjarg－Hansen A，Jensen JS，et al.Genetically elevated C－reactive protein and ische mic vascular disease［J］ .N Engl J Med，2008，359（18）：1897－1908.

［12］胡雪松，吳澤彬，許香廣 .阿托伐他汀短期干預對ACS患者APN和hs－CRP的影響［J］.廣東醫學，2009，30（7）：1158－1160.

［13］Ra manjit G，John A，Caroline S，et al.Hu man C－Reactive Protein Increases Cerebral Infarct Size After Middle Cerebral Artery Occlusion in Adult Rats［J］.J Cereb Blood Flo w Metab，2004，24：1214－1218.

［14］Pepys MB，Hirschfield GM，Tennent GA，et al.Tar geting C－reactive protein for the treat ment of car diovascular disease［J］ .Nat ure，2006，440（7088）：1217－1221.

［15］Ridker PM，Danielson E，Fonseca FA，et al.JUPITER Study Group，Rosuvastatin to prevent vascular events in men and wo men wit h elevated Creactive pr otein［J］.N Engl J Med，2008，359（21）：2195－2207.

［16］Ridker PM，Danielson E，Fonseca FA，et al.JUPITER Trial St udy Gr oup，Reduction in Creactive pr otein and LDL cholester ol and car diovascular event rates after initiation of rosuvastatin：a prospective st udy of the JUPITER trial［J］.Lancet，2009，373（9670）：1175－1182.

［17］Lee AG.Cholester ol－Lowering Therapy f or Pri mary Prevention［J］ .Arch Inter n Med，2010，170（12）：1007－1008.

［18］Kausik KR，Sreenivasa R，Sebhat E，et al.Statins and All－Cause Mortality in High－Risk Pri mary Prevention［J］.Arch Inter n Med，2010，170（12）：1024－1031.