常用抗菌藥物的給藥時(shí)間與臨床合理用藥

閔旭東

抗菌藥物（antimicrobial agents）是指在一定濃度下對(duì)病原體具有殺滅或抑制活性的藥物，臨床最常用的氨基糖苷類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、β-內(nèi)酰胺類(lèi)和喹諾酮類(lèi)等[1]。依據(jù)抗菌藥物不用類(lèi)型的PK/PD（PK,pharmacokinetics,藥物代謝動(dòng)力學(xué),PD,pharmacodynamics藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)）、PAE（PAE,Post Antibiotic Effect，抗菌后效應(yīng)），將其分為三大類(lèi)，包括時(shí)間依賴性抗菌藥、濃度依賴性抗菌藥、時(shí)間依賴性且半衰期較長(zhǎng)或抗菌活性持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)的抗菌藥[2]。作者通過(guò)文獻(xiàn)資料以及本院臨床抗菌藥物用藥情況，對(duì)常用抗菌藥物的給藥時(shí)間和給藥間隔等信息進(jìn)行了匯總，總結(jié)如下。

1 PK/PD、PAE影響機(jī)制

PK/PD參數(shù)在合理使用抗菌藥物中起起到非常重要作用，PK主要研究藥物在體內(nèi)分布、代謝、吸收、排泄；PD主要用于評(píng)價(jià)藥物對(duì)疾病的治療效果。PK/PD反映的是抗菌藥物殺菌作用與血藥濃度關(guān)系，即時(shí)間-濃度-效應(yīng)過(guò)程。抗菌藥物后效應(yīng)（PAE）是指血藥濃度低于最小抑菌濃度（MIC）和最低殺菌濃度（MBC）后，仍對(duì)細(xì)菌產(chǎn)生抑制作用的效應(yīng)，反映藥物抑菌作用時(shí)間長(zhǎng)短[3]。

2 常用抗菌藥的給藥時(shí)間

2.1 氨基糖苷類(lèi) 氨基糖苷類(lèi)為濃度依賴性抗菌藥物，具有首次接觸效應(yīng)和劑量依賴性，若日劑量不變，單次給藥可獲得大于1 d多次給藥的C max，C max/MIC比值較大[4]。將日劑量采用單次給藥可以避免首過(guò)效應(yīng)，同時(shí)可縮短藥物與細(xì)菌接觸時(shí)間，減輕耐藥性，提高臨床療效。氨基糖苷類(lèi)藥物具有耳毒性，是由于耳內(nèi)淋巴液中濃度較高所致，因此短時(shí)間高血藥濃度可減輕外耳沉積，避免了耳毒性的發(fā)生。因此，該類(lèi)藥物最佳給藥方案是1 次/d[5]。

2.2 大環(huán)內(nèi)酯類(lèi) 大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)為時(shí)間依賴性抗菌藥物，然而不同藥物在體內(nèi)的PK/PD特性差異較大，難以用明確統(tǒng)一參數(shù)。紅霉素、乙酰螺旋霉素、紅霉素的t1/2和PAE較短，因此建議采用t1/2間隔時(shí)間給藥，即3～4次/d。新型大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物，如羅紅霉素、阿奇霉素等，其血藥濃度從峰值降低可與MIC疊加PAE，延長(zhǎng)療效，一般1次/d方案給藥[6]。

2.3 β-內(nèi)酰胺類(lèi) β-內(nèi)酰胺類(lèi)為時(shí)間依賴性抗菌藥物，當(dāng)血藥濃度達(dá)到MIC的4～5倍時(shí)，藥物的殺菌能力就處于飽和狀態(tài)，其抗菌活性最佳時(shí)間是服藥后血藥濃度超過(guò)致病菌MIC時(shí)間的40%～60%[7]。該類(lèi)藥物臨床上一般1次/d。若t1/2較短時(shí)，如青霉素類(lèi)、大部分頭孢菌素類(lèi)，采用3～4次/d。對(duì)于t1/2較長(zhǎng)的藥物可以減少給藥次數(shù)，如頭孢替2坦、頭孢曲松等，采用2 次/d[8]。

2.4 諾酮類(lèi) 喹諾酮類(lèi)為濃度依賴型藥物，濃度越高對(duì)致病菌的清除能力越強(qiáng)。大部分藥物PAE較長(zhǎng)，且PAE隨濃度增大而增大，因此不良反應(yīng)也隨之增高，臨床不能應(yīng)用較高劑量[9]。其臨床療效的評(píng)價(jià)參數(shù)是AUC/MIC，給藥時(shí)間參考PAE、AUC/MIC、t1/2。如依諾沙星、環(huán)丙沙星等，臨床給藥時(shí)間常采用1～2次/d，治療單純性胃腸炎是1次/d，治療細(xì)菌感染性呼吸道炎可2次/d。氧氟沙星、司帕沙星等，用于治療成人結(jié)核疾病時(shí)，采用1次/d給藥。

2.5 抗真菌類(lèi) 臨床最常用的抗真菌藥物時(shí)多烯類(lèi)、氟胞嘧啶、唑類(lèi)，氟胞嘧啶為時(shí)間依賴性藥物，可采用2～3次/d靜脈滴注，4次/d口服；唑類(lèi)為時(shí)間依賴性，其AUC/MIC比值應(yīng)大于20，采用1次/d口服或靜脈滴注；兩性霉素B為濃度依賴性，PAE較長(zhǎng)，用法為每日或隔1～2 d使用1次，靜脈滴注[10]。

3 總結(jié)

1997年WHO制定的合理用藥條規(guī)表明，明確給藥時(shí)間和給藥間隔是臨床合理用藥的關(guān)鍵之一[11]。臨床合理用藥不再拘泥于血藥濃度要于MIC水平這一給藥模式。對(duì)嚴(yán)重感染、混合感染采用聯(lián)合使用抗菌素時(shí)，根據(jù)其PK/PD、PAE參數(shù)，結(jié)合各類(lèi)藥物的最佳給藥時(shí)間，可重新評(píng)價(jià)聯(lián)合用藥合理性。采用聯(lián)合用藥時(shí)，兩藥PAE呈協(xié)同作用，比單藥時(shí)延長(zhǎng)，因此臨床用藥原則上應(yīng)減少單劑量使用，延長(zhǎng)給藥間隔[12]。如磷霉素和環(huán)丙沙星合用，可明顯延長(zhǎng)給藥間隔。若氨基糖苷類(lèi)藥物與喹諾酮類(lèi)聯(lián)合應(yīng)用，可減低兩藥劑量，延長(zhǎng)給藥間隔，降低毒性作用[13]。因此，根據(jù)最佳給藥時(shí)間，制定有針對(duì)性的用藥方案，可保證臨床療效，降低毒性和賴藥性[14]。

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