常用抗菌藥物的給藥時間與臨床合理用藥

閔旭東

抗菌藥物（antimicrobial agents）是指在一定濃度下對病原體具有殺滅或抑制活性的藥物，臨床最常用的氨基糖苷類、大環內酯類、β-內酰胺類和喹諾酮類等[1]。依據抗菌藥物不用類型的PK/PD（PK,pharmacokinetics,藥物代謝動力學,PD,pharmacodynamics藥物效應動力學）、PAE（PAE,Post Antibiotic Effect，抗菌后效應），將其分為三大類，包括時間依賴性抗菌藥、濃度依賴性抗菌藥、時間依賴性且半衰期較長或抗菌活性持續時間延長的抗菌藥[2]。作者通過文獻資料以及本院臨床抗菌藥物用藥情況，對常用抗菌藥物的給藥時間和給藥間隔等信息進行了匯總，總結如下。

1 PK/PD、PAE影響機制

PK/PD參數在合理使用抗菌藥物中起起到非常重要作用，PK主要研究藥物在體內分布、代謝、吸收、排泄；PD主要用于評價藥物對疾病的治療效果。PK/PD反映的是抗菌藥物殺菌作用與血藥濃度關系，即時間-濃度-效應過程。抗菌藥物后效應（PAE）是指血藥濃度低于最小抑菌濃度（MIC）和最低殺菌濃度（MBC）后，仍對細菌產生抑制作用的效應，反映藥物抑菌作用時間長短[3]。

2 常用抗菌藥的給藥時間

2.1 氨基糖苷類 氨基糖苷類為濃度依賴性抗菌藥物，具有首次接觸效應和劑量依賴性，若日劑量不變，單次給藥可獲得大于1 d多次給藥的C max，C max/MIC比值較大[4]。將日劑量采用單次給藥可以避免首過效應，同時可縮短藥物與細菌接觸時間，減輕耐藥性，提高臨床療效。氨基糖苷類藥物具有耳毒性，是由于耳內淋巴液中濃度較高所致，因此短時間高血藥濃度可減輕外耳沉積，避免了耳毒性的發生。因此，該類藥物最佳給藥方案是1 次/d[5]。

2.2 大環內酯類 大環內酯類為時間依賴性抗菌藥物，然而不同藥物在體內的PK/PD特性差異較大，難以用明確統一參數。紅霉素、乙酰螺旋霉素、紅霉素的t1/2和PAE較短，因此建議采用t1/2間隔時間給藥，即3～4次/d。新型大環內酯類藥物，如羅紅霉素、阿奇霉素等，其血藥濃度從峰值降低可與MIC疊加PAE，延長療效，一般1次/d方案給藥[6]。

2.3 β-內酰胺類 β-內酰胺類為時間依賴性抗菌藥物，當血藥濃度達到MIC的4～5倍時，藥物的殺菌能力就處于飽和狀態，其抗菌活性最佳時間是服藥后血藥濃度超過致病菌MIC時間的40%～60%[7]。該類藥物臨床上一般1次/d。若t1/2較短時，如青霉素類、大部分頭孢菌素類，采用3～4次/d。對于t1/2較長的藥物可以減少給藥次數，如頭孢替2坦、頭孢曲松等，采用2 次/d[8]。

2.4 諾酮類 喹諾酮類為濃度依賴型藥物，濃度越高對致病菌的清除能力越強。大部分藥物PAE較長，且PAE隨濃度增大而增大，因此不良反應也隨之增高，臨床不能應用較高劑量[9]。其臨床療效的評價參數是AUC/MIC，給藥時間參考PAE、AUC/MIC、t1/2。如依諾沙星、環丙沙星等，臨床給藥時間常采用1～2次/d，治療單純性胃腸炎是1次/d，治療細菌感染性呼吸道炎可2次/d。氧氟沙星、司帕沙星等，用于治療成人結核疾病時，采用1次/d給藥。

2.5 抗真菌類 臨床最常用的抗真菌藥物時多烯類、氟胞嘧啶、唑類，氟胞嘧啶為時間依賴性藥物，可采用2～3次/d靜脈滴注，4次/d口服；唑類為時間依賴性，其AUC/MIC比值應大于20，采用1次/d口服或靜脈滴注；兩性霉素B為濃度依賴性，PAE較長，用法為每日或隔1～2 d使用1次，靜脈滴注[10]。

3 總結

1997年WHO制定的合理用藥條規表明，明確給藥時間和給藥間隔是臨床合理用藥的關鍵之一[11]。臨床合理用藥不再拘泥于血藥濃度要于MIC水平這一給藥模式。對嚴重感染、混合感染采用聯合使用抗菌素時，根據其PK/PD、PAE參數，結合各類藥物的最佳給藥時間，可重新評價聯合用藥合理性。采用聯合用藥時，兩藥PAE呈協同作用，比單藥時延長，因此臨床用藥原則上應減少單劑量使用，延長給藥間隔[12]。如磷霉素和環丙沙星合用，可明顯延長給藥間隔。若氨基糖苷類藥物與喹諾酮類聯合應用，可減低兩藥劑量，延長給藥間隔，降低毒性作用[13]。因此，根據最佳給藥時間，制定有針對性的用藥方案，可保證臨床療效，降低毒性和賴藥性[14]。

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