個體化藥物:轉化研究的新契機

郭 婷，唐 娟，陳志南

進入21世紀，人類對自身健康和保健的努力發生了根本性的變化，從20世紀的“對癥治療”模式已轉變為當代的“干預治療”模式，即預測醫學(predictive medicine)和預防醫學(preventive medicine)［1］。WHO 提出，疾病 1/3 可防、1/3 可治、1/3能避免傷殘。人們對于疾病的認識從“重治”轉為“重防”，醫療效果的評估核心也轉變為“延長生命、減少痛苦”。而人們對治療藥物的有效性，從以往寬泛性的追求，轉變為選擇合適藥物的“精準治療”理念，即個體化治療(personalized medicine)。而人類的健康事業，不僅僅是醫護專業人員的責任和工作，它涉及到政府、部門、社會和公眾的共同參與，即參與醫學(participatory medicine)的興起［2］。這種基于上述“4P”醫學的新理念，催生了轉化科學。

1 藥物治療的影響因素

至目前為止，沒有一個藥物對所有患者都有效，大部分藥物的適用范圍在30%～70%，這與患者的遺傳因素(基因型)和個體差異(基因表型)密切相關。例如表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)S492R突變體陽性的肺癌患者，西妥昔單抗治療完全無效，但使用帕尼單抗治療有較好的療效。個體化醫學充分考慮患者個體的遺傳因素(基因型)和一般狀況(如性別、年齡、體質量、病理生理特征)等個體差異(基因表型)，制定個性化、安全、有效、合理的治療方案［3］。遺傳因素是藥物反應個體差異的源頭，因此，個體化治療是用先進的分子醫學檢測技術，對個體的藥物相關基因(受體基因、轉運體、突變體和藥物代謝酶等)進行檢測。臨床醫生根據患者個體的基因型和基因表型狀況制定給藥方案，并對患者“量體裁衣”合理用藥，以提高藥物的優效性，降低不良反應，減輕患者的痛苦。個體化醫學強調在合適的時間對合適的患者，進行合適的治療?；诨驅虻膫€體化治療是藥物基因組學與臨床醫學的深度結合，也是轉化醫學劃時代意義的重要方向。

2 個體化藥物

1999年4月19日，美國《華爾街日報》頭版的題為“開創個體化藥物治療新紀元——依據個體基因型確定藥物類別和藥物劑量”的報道，敏銳地向世界提出了基因導向性個體化藥物治療新時代的到來。2005年3月22日，美國食品和藥品管理局(Food and Drug Administration，FDA)頒布了面向藥廠的“藥物基因組學資料呈遞(pharmacogenomic data submissions)指南”。其目的是推進更有效的新型“個體化用藥”進程，最終達到視“每個人的遺傳學狀況”而用藥，使患者在獲得最大藥物療效的同時，最大限度降低藥物不良反應。FDA頒布的新指南吹響了人類向“以藥物基因組學為基礎的個體化醫學”進軍的號角。

3 藥物基因組學

藥物基因組學是從基因水平研究基因型及基因多態性與藥物效應多樣性之間的關系，即研究基因本身及其突變體對不同個體藥物作用效應差異的影響［4］。藥物基因組學是基因功能學與分子藥理學的有機結合，正因為藥物基因組學是研究基因序列變異及其對藥物不同反應的科學，所以它是研究高效、合適藥物的重要途徑，通過它為患者或者特定人群尋找合適的藥物。藥物基因組學強調個性化，因人制宜，有重要的理論意義和廣闊的應用前景［5］。目前，已發現多種腫瘤治療藥物與單核苷酸多態性(single nucleotide polymorphism，SNP)相關(表1)。

表1 單核苷酸多態性與臨床藥效的相關性

4 個體化藥物的必要性

對腫瘤患者的腫瘤組織基因進行個性化基因分析，將是選擇最佳腫瘤治療方案的必然選擇?，F在臨床上對腫瘤患者治療的基因指導方案，還僅停留在檢測一二個基因、四五個堿基位點的基礎上，由此獲得的信息量有限，得到的診斷治療結果也會受到限制。分子靶向藥物目前常用于腫瘤治療，雖然靶向藥物近年在臨床廣泛應用，效果較好，但仍然存在著較大的個體差異，使得藥物臨床有效率高低不等，如C-kit基因Exon9/10無突變提示患者對小分子靶向化療藥物伊馬替尼藥物反應敏感。因此，發展基于基因導向的個性化藥物就顯得十分重要。唯有“有效”的個性化藥物和治療方案，才能發揮出藥物的療效，降低藥物的不良反應，實現對疾病的控制或消除，使患者康復并真正享有積極健康的生活質量。

［1］ Hamburg MA，Collins FS.The path to personalized medicine［J］.N Engl J Med，2010，363(4):301-304.

［2］ Morris ZS，Wooding S，Grant J.The answer is 17 years，what is the question:understanding time lags in translational research［J］.J R Soc Med，2011，104(12):510-520.

［3］ Cornetta K，Brown CG.Balancing personalized medicine and personalized care［J］.Acad Med，2013，88(3):309-313.

［4］ de Denus S，Letarte N，Hurlimann T，et al.An evaluation of pharmacists'expectations towards pharmacogenomics［J］.Pharmacogenomics，2013，14(2):165-175.

［5］ Otsubo Y，Ishiguro A，Uyama Y.Regulatory perspective on remaining challenges for utilization of pharmacogenomicsguided drug developments［J］.Pharmacogenomics，2013，14(2):195-203.