右美托咪定復合0.25％鹽酸羅哌卡因硬膜外麻醉對膝關節鏡手術患者鎮痛與鎮靜的影響

郭曉圓，張英俊*，王 華，郭 鵬

（1.河北醫科大學第三醫院麻醉科，河北石家莊050051；2.河北省邯鄲市中心醫院麻醉科，河北邯鄲056000）

右美托咪定復合0.25％鹽酸羅哌卡因硬膜外麻醉對膝關節鏡手術患者鎮痛與鎮靜的影響

郭曉圓1，張英俊1*，王 華2，郭 鵬1

（1.河北醫科大學第三醫院麻醉科，河北石家莊050051；2.河北省邯鄲市中心醫院麻醉科，河北邯鄲056000）

目的觀察右美托咪定（dexmedetomidine，Dex）復合0.25％鹽酸羅哌卡因硬膜外麻醉對膝關節鏡手術患者鎮痛、鎮靜的影響，同時明確鹽酸羅哌卡因硬膜外麻醉時的最適Dex劑量。方法擇期單膝關節鏡手術患者80例（ASAⅠ或Ⅱ級，年齡25～60歲），隨機分為4組，D1組（Dex 0.125μg/kg）、D2組（Dex 0.25μg/kg）、D3組（Dex 0.5μg/kg）、D4組（Dex 1μg/kg），將不同劑量的Dex加入0.25％鹽酸羅哌卡因共20mL，硬膜外腔一次性給藥?；颊哌M入手術室后進行心電、無創血壓、血氧飽和度監測，開放靜脈，進行硬膜外麻醉（L1～2向下置管）。記錄入室（T0）、給藥后10min（T1）、手術開始切皮（T2）、進入關節腔（T3）、進入關節腔后15min（T4）、手術縫皮結束（T5）時等各個時間點的平均動脈壓（mean artery pressure，MAP）、心率（heart rate，HR）；并進行T2、T3、T4、T5時的鎮痛、鎮靜評分；記錄患者的血氧飽和度，觀察手術開始和結束時的麻醉平面和運動神經阻滯情況，術后記錄患者開始感覺疼痛的時間，服用止疼藥、惡心嘔吐及尿潴留情況，并進行統計學分析。結果D1～D4各組在T1～T5時間的平均動脈壓和心率與T0時點相比差異有統計學意義（P＜0.01）；同樣，D1～D4各組在T2～T5時間的MAP和HR與T1時間相比差異有統計學意義（P＜0.01）。組間比較，在T2～T5手術時間，D2～D4組的平均動脈壓較D1組明顯降低（P＜0.05或P＜0.01）；在手術開始切皮（T2）時間，D2～D4組患者的鎮痛評分明顯低于D1組（P＜0.01），在T3～T4時間點，D3組的鎮痛評分明顯低于D2組（P＜0.05或P＜0.01），術后24h隨訪，D3、D4組患者術后服用鎮痛藥的例數少于D1、D2組，差異無統計學意義（P＞0.05）。各組患者術后鎮痛持續時間比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；在T2～T4時間點，D3、D4組的鎮靜評分明顯高于D1組、D2組（P＜0.01）；各個時間點，D4組的鎮靜評分明顯高于D3組，差異有統計學意義（P＜0.01）；手術開始與結束時，D4組患者能抬腿的發生率均低于D1～D3組（P＜0.05或P＜0.01）；術后24h隨訪，D3組患者惡心嘔吐的發生率（0％）小于D1、D2、D4組，D3組患者尿潴留的發生率與D1組相同，但低于D2、D4組。結論Dex復合低濃度局麻藥應用于椎管手術，可以有效增強局麻藥的鎮痛效果；相比之下，0.5μg/kg Dex與鹽酸羅哌卡因用于椎管內麻醉，對患者血流動力學影響小，術中及術后鎮痛鎮靜作用完善且不良反應少。

右美托咪啶；麻醉，硬膜外；鎮痛

右美托咪定（dexmedetomidine，Dex）是新型的高選擇性α2腎上腺素能受體激動藥，通過腦干藍斑核抑制交感神經活性，產生鎮靜、鎮痛作用的同時，保持患者術中喚醒的狀態；并能于脊髓水平作用于脊髓后角或背根神經元，產生鎮痛作用。研究［1］證實Dex能夠明顯降低局麻藥半數有效濃度（50％ effective dose，ED50），增強局麻藥的鎮痛作用，并且有效減少周圍神經組織的炎性反應［2］和神經毒性反應［3－5］。本研究選擇0.25％鹽酸羅哌卡因（有效濃度之下）［6］復合Dex用于椎管內麻醉，在降低局麻藥毒性及神經阻滯作用的同時，尋求與局麻藥復合的最適Dex劑量，并觀察其對局麻藥及下肢手術患者術中、術后鎮痛及鎮靜的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料：擇期行單膝關節鏡手術的患者80例，男性46例，女性34例，年齡25～60歲，體質量50～80kg，身高160～180cm，ASAⅠ或Ⅱ級。排除長期使用大量鎮靜、鎮痛藥、有精神病史無法配合以及有椎管內麻醉禁忌者，有嚴重心肺疾病、竇性心動過緩患者。剔除手術中應用鎮痛藥物干預的患者。隨機分為4組，D1組（Dex 0.125μg/kg）、D2組（Dex 0.25μg/kg）、D3組（Dex 0.5μg/kg）、D4組（Dex 1μg/kg）。4組性別、年齡、身高、體質量、麻醉平面、出血量及手術時間差異均無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 麻醉方法：所有患者均未術前用藥。患者進入手術室后進行心電、無創血壓、血氧飽和度（pulse oxygen saturation，SpO2）監測，開放上肢靜脈通路，滴注羥乙基淀粉130/0.4氯化鈉注射液8～10mL/kg，患側在下，側臥位選擇L1～2間隙行硬膜外麻醉，向下置管，硬膜外腔均留3cm。硬膜外給藥均為0.25％鹽酸羅哌卡因與不同劑量Dex混合液共20mL。先給予3mL試驗量，確定沒有入血并在硬膜外腔后，患者平躺一次性給予剩余藥物，并面罩吸氧（氧流量3L/min）。

1.3 監測指標：記錄入室（T0）、給藥后10min（T1）、手術開始切皮（T2）、進入關節腔（T3）、進入關節腔后15min（T4）、手術縫皮結束（T5）時的心率（heart rate，HR）、平均動脈壓（mean artery pressure，MAP）；記錄T2～T5時的鎮痛、鎮靜評分；并記錄患者的SpO2，手術開始和結束時的麻醉平面和運動神經阻滯情況，術后記錄患者開始感覺疼痛的時間，服用止疼藥、惡心嘔吐及尿潴留情況。采用Ramsay評分評估鎮靜程度，1分，患者焦慮、躁動不安；2分，患者配合，有定向力、安靜；3分，患者對指令有反應；4分，嗜睡，對輕叩眉間或大聲聽覺刺激反應敏捷；5分，嗜睡，對輕叩眉間或大聲聽覺刺激反應遲鈍；6分，嗜睡，無任何反應。采用疼痛視覺模擬評分（visual analogue sclae，VAS），0代表完全無疼痛，10代表最劇烈的疼痛。術中當患者MAP下降超過30％或HR低于50次/min，給予多巴胺1mg/次或阿托品0.2mg/次；VAS超過5分時，平面不高的患者硬膜外腔給予0.75％鹽酸羅哌卡因5mL，平面過高者給予地佐辛10mg。

1.4 統計學方法：應用SPSS13.0軟件進行統計學處理。計量資料以±s表示，采用重復測量設計資料的方差分析；計數資料以百分率表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 MAP比較：各組T0的MAP差異均無統計學意義。組內比較，各組T1～T5的MAP均明顯低于T0，差異有統計學意義（P＜0.01）；T2～T5的MAP明顯低于T1，差異均有統計學意義（P＜0.01）。組間比較，T1的MAP，D3組與D1組相比，差異有統計學意義（P＜0.05）；T2～T5，D2～D4組的MAP與D1組相比，差異有統計學意義（P＜0.05或P＜0.01），而D2～D4組，T2～T5時的MAP差異均無統計學意義。見表1。

表1 各組MAP變化Table 1 Changes of MAP

2.2 HR比較：各組T0的HR差異均無統計學意義（P＞0.05）。組內比較，各組T1～T5時的HR明顯低于T0的心率，差異有統計學意義（P＜0.01）；各組T2～T5時的HR明顯低于T1，差異有統計學意義（P＜0.01）；D4組中，T2的HR與T3～T5時相比，差異有統計學意義（P＜0.05）。組間比較，T1～T4，D3組與D1組HR相比，差異有統計學意義（P＜0.05）；T3時，D3組與D4組HR相比，差異有統計學意義（P＜0.05）；T5時，D3組與D1組HR相比，D4組與D1組HR相比，差異均有統計學意義（P＜0.05或P＜0.01）。見表2。

表2 各組心率變化Table 2 Changes of heart rate

2.3 VAS比較：T2時，D2～D4組的VAS與D1組相比，差異有統計學意義（P＜0.01），D3組VAS與D2組相比，差異有統計學意義（P＜0.05）；T3時，D3組的VAS與D2組相比，差異有統計學意義（P＜ 0.01）；T4時，D3組的VAS與D2組相比，差異有統計學意義（P＜0.05）；T5時，各組鎮痛評分之間差異均無統計學意義（P＞0.05）。各個時間點比較，D3組與D4組VAS差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 各組VAS比較Table 3 Visual analog scale pain scores

2.4 鎮靜評分比較：T2～T4時，D3、D4組的鎮靜評分與D1、D2組相比，差異均有統計學意義（P＜0.01），D4組與D3組的鎮靜評分相比，差異有統計學意義（P＜0.01）；T5時，D4組與其他3組的鎮靜評分相比，差異均有統計學意義（P＜0.01）。見表4。

表4 各組鎮靜評分比較Table 4 Ram say scores

2.5 術中SpO2：手術進行30min左右，D4組有4例因舌后墜導致SpO2下降至92％，甚至89％，但是通過托下頜或是術中喚醒患者后SpO2能逐漸恢復至100％，各組SpO2比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。

2.6 不良反應：手術開始時，D4（77％）組能抬腿的發生率明顯少于D1（100％）、D2（100％）、D3組（95％）（P＜0.05）；手術結束時，D4（35％）組能抬腿的發生率明顯少于D1（95％）、D2（94％）、D3組（90％）（P＜0.01）。但不影響患者術后恢復情況。見表5。

表5 各組術前及術后運動神經阻滯比較Table 5 M otor blockade at the beginning and at the end of the operation

術后24h隨訪，各組惡心、嘔吐及尿潴留的發生率差異均無統計學意義，但是D3組患者產生不良反應的例數少于其他組。見表6。

表6 各組術后不良反應比較Table 6 Postoperative adverse events

術后各組患者開始疼痛的時間及術后服用其他鎮痛藥的情況，差異均無統計學意義，但D3、D4組術后服用鎮痛藥的例數少于其他2組。見表7。

表7 各組術后需要鎮痛藥比較Table 7 The patients needed analgesic medication postoperatively（case number and proportion）

2.7 術中追加藥物：D3、D4組有4例進行了血管活性藥物干預（D3組1例，D4組3例）；手術中有8例追加了鎮痛藥（D1、D3組各1例，其他2組各3例）。4組術中追加藥物差異均無統計學意義。見表8。

表8 各組術中藥物干預比較Table 8 Intra-operative analgesic medications and emergency events

3 討 論

椎管內麻醉用于低位下腹部手術或雙下肢手術，雖能達到手術要求的鎮痛效果，但是對于特殊人群，如老年人、小孩及精神緊張的患者來說，陌生的環境和人群、手術中的一系列噪音等均有可能增加患者的心理壓力和恐懼感，從而影響患者生命體征的穩定和手術的順利進行。術中常用丙泊酚和咪達唑侖對患者進行適當的鎮靜，但仍存在患者缺乏配合、過度鎮靜等問題，容易抑制呼吸，影響生命體征的平穩。所以，選用何種藥物既安全性好又能達到良好鎮靜效果顯得尤為重要。

長效氨基酰胺類局麻藥鹽酸羅哌卡因，用于椎管內麻醉具有良好的麻醉效果，不良反應少，且感覺神經阻滯與運動神經阻滯分離較明顯，具有外周血管收縮作用，是一種較為理想的局麻藥。高劑量可滿足手術需求，低劑量時則可產生感覺神經與運動神經阻滯相分離的現象。但是一般外科麻醉需要較高的濃度和劑量，隨著局麻藥濃度和劑量的增加，也加大了局麻藥中毒的風險，同時對感覺神經阻滯與運動神經阻滯的影響也會越來越明顯。選擇合適的方法與藥物，使得局麻藥毒性降低并減輕其對運動神經的影響，同時又可以滿足手術的鎮痛需求，在臨床工作中也是十分重要的。α2腎上腺素能受體激動藥可樂定已經廣泛應用于麻醉的鎮痛與鎮靜，達到良好鎮靜、鎮痛的同時，降低了不良反應。

近年來，新型的高選擇性α2腎上腺素能受體激動藥Dex，與α2腎上腺素能受體的親和力是可樂定的8倍，半衰期短，藥代動力學方面的可預測性強，能顯著抑制手術應激刺激引起的血漿兒茶酚胺濃度升高，穩定圍麻醉期的呼吸循環系統［7］。該藥目前主要作為輔助藥靜脈輸注，全麻手術中能夠減少其他全麻藥的用量［8］，而與局麻藥聯合應用于硬膜外腔的研究還很少。

有研究［9］指出，Dex單獨應用于硬膜外腔，少突膠質細胞有脫髓鞘改變。黃希照等［10］探討鞘內注射Dex對大鼠羅哌卡因蛛網膜下腔阻滯效果的影響，表明蛛網膜下腔注射Dex 2、3μg/kg后少突膠質細胞有脫髓鞘改變，而注射1μg/kg后偶有髓鞘水腫，僅表現為包繞軸突的髓鞘空泡和分層樣改變。Brummett等［3］在動物模型中發現，0.5％羅哌卡因復合Dex并未觀察到任何的神經毒性反應。本研究選擇Dex的最大劑量為1μg/kg，與鹽酸羅哌卡因復合應用于硬膜外腔是安全的。

Dex硬膜外腔給藥增強鹽酸羅哌卡因鎮痛效果的原因分析：①于脊髓水平通過作用于脊髓突出前和突觸后膜α2腎上腺素能受體，抑制腎上腺素的釋放，并使細胞超極化，抑制疼痛信號向腦的傳導，增加脊髓中間神經元乙酰膽堿釋放，一氧化氮合成、釋放增多，參與鎮痛調節。②于脊髓上位水平使藍斑核以及投射到脊髓的下行去甲腎上腺素通路突觸前膜去極化，抑制突觸前膜P物質和其他傷害性肽類的釋放，抑制脊髓后角傷害性刺激的傳遞。③具有高脂溶性，給藥后迅速吸收進入血液，并能通過血腦屏障進人中樞神經系統產生鎮靜效應，消除了疼痛引起的焦慮、緊張、恐懼等情緒反應，從而提高了對疼痛的耐受力。

天津醫科大學第二醫院的崔清茹等［6］用序貫試驗法測定椎管麻醉行閉孔神經阻滯時所需的羅哌卡因ED50及其95％CI分別為0.531％，0.509％～0.553％。我們前期的預試驗中，發現0.25％鹽酸羅哌卡因硬膜外麻醉不能夠阻斷運動神經，序貫試驗法測定其最低有效濃度為0.33％。本研究選擇0.25％鹽酸羅哌卡因硬膜外麻醉，主要考慮到其單次給藥對循環系統的影響，其次考慮麻醉作用時間。本研究中各組均有平面過高患者，最高達T4，患者未訴不適，考慮可能與鹽酸羅哌卡因的劑量有關。

有研究［11］表明，乳腺癌患者0.25％鹽酸羅哌卡因高位硬膜外麻醉，對循環系統沒有影響。本研究結果顯示，Dex對交感神經的抑制呈現非劑量依賴性，盡管D2、D3組各1例，D4組3例進行了血管活性藥物干預，但是差異無統計學意義。

本研究結果表明，在0.125～0.5μg/kg劑量范圍內，Dex隨著劑量的增加，鎮痛、鎮靜作用明顯加強，呈劑量依賴性，與Bajwa等［12］及Ebert等［13］的研究結果一致。當其濃度超過0.5μg/kg以上時，疼痛評分差異無統計學意義，鎮靜進行性加深，說明Dex的鎮痛作用具有封頂效應。同時我們觀察到，雖然術后各組服用止疼藥的差異無統計學意義，而D1、D2組各有3例需要服用止疼藥，D3、D4組各只有1例，少于前2組，也說明了其鎮痛作用的封頂效應。但是還需要做進一步的大樣本研究以證明其準確性。

本研究中有4例患者（D4組，1μg/kg）因鎮靜過度出現打鼾、舌后墜等現象，SpO2在吸氧的情況下降至92％～89％，我們通過托下頜或術中喚醒患者等方法，SpO2能快速糾正至100％。有8例患者術中追加了鎮痛藥，D1、D3組各1例，D2、D4各3例，考慮與穿刺位置不正確有關，予以剔除。

Brummett等［2－3］發現Dex復合0.5％羅哌卡因阻滯SD大鼠的坐骨神經，其對運動神經阻滯時間的影響與Dex劑量呈正相關。黃希照等［10］進行的動物研究發現，鞘內注射Dex增強0.5％羅哌卡因蛛網膜下腔阻滯的效果，但是其神經阻滯的消退速度和肌張力的恢復隨Dex劑量的增大而加快，具有封頂效應。

本研究也發現，在試驗劑量范圍內（0.125～1.0μg/kg），Dex的劑量與羅哌卡因運動神經阻滯的程度有關，與Brummett等［2－3］的研究結果一致。我們同時也觀察到，盡管給予的Dex劑量不同，但術后鎮痛持續時間、下地活動時間及住院時間差異無統計學意義，說明Dex對運動神經的阻滯也具有封頂效應，與黃希照等的動物研究結果相吻合。但是考慮到大劑量Dex的安全性，本研究并未做進一步大劑量的試驗，所以對于此結論的準確性還有待進一步的研究和探討。

研究中我們對術后不良事件，如惡心、嘔吐及尿潴留的發生率進行了觀察，雖然差異無統計學意義，但是D3組（0.5μg/kg）的發生例數明顯少于其他組。鑒于此，我們今后還需要做大樣本的臨床研究，以減少誤差。

胡憲文等［14］對不同劑量的Dex抑制氣管插管誘發患者心血管反應效應做了對比，指出給予Dex劑量達0.5μg/kg時，可以明顯減少傷害性刺激對患者心腦血管影響，同樣我們在研究中發現，0.5μg/kg Dex最適宜復合局麻藥用于椎管內麻醉。

綜上所述，Dex復合0.25％鹽酸羅哌卡因硬膜外麻醉，對心臟交感神經呈現抑制作用；明顯增強了羅哌卡因的鎮痛及鎮靜效果，延長其作用時間；對感覺、運動神經阻滯具封頂效應；且研究結果發現，0.5μg/kg的Dex復合鹽酸羅哌卡因硬膜外麻醉，對患者血流動力學影響相對較小，術中及術后鎮痛充分、鎮靜適度，且不良反應少。

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（本文編輯：劉斯靜）

EFFECTSOF EPIDURAL DEXMEDETOM IDINEW ITH 0.25％ROPIVACAINE HYDROCHLORIDE ON ANALGESIA AND SEDATION IN ARTHROSCOPIC KNEE SURGERY PATIENTS

GUO Xiaoyuan1，ZHANG Yingjun1*，WANG Hua2，GUO Peng1
（1.Department of Anesthesiology，the Third Hospital of HebeiMedical University，Shijiazhuang 050051，China 2.Depertment of Anesthsiology，the Central Hospital of Handan City，Hebei Province，Handan 056000，China）

dexmedetomidine；anesthesia，epidural；analgesia

R614

A

1007-3205（2013）04-0404-06

2012－07－03；

2012－10－09

郭曉圓（1985－），女，河北石家莊人，河北醫科大學第三醫院醫學碩士研究生，從事臨床藥理研究。

*通訊作者。E-mail：zhangYJ9＠163.com

10.3969/j.issn.1007-3205.2013.04.011

【關鍵詞】ABSTRACT：ObjectiveTo observe the effect of epidural dexmedetomidine（Dex）with 0.25％ ropivacaine hydrochloride on analgesia and sedation in arthroscopic knee surgery patients，and to determine the optimal concentration of Dex when combined with local anaesthetics in lower limbssurgeries.M ethodsA total of eighty patients of both gender aged 25－60 years，American society of anaesthesiologist（ASA）physical statusⅠandⅡwho underwent single arthroscopic knee surgery were enrolled into the present study.Patientswere randomly divided into four groups：D1group（Dex 0.125μg/kg），D2group（Dex 0.25μg/kg），D3group（Dex 0.5μg/kg），D4group（Dex 1μg/kg）.Different doses of Dex were added to 20m l0.25％ropivacaine hydrochloride，and were administered epidurally（introduced at L1－2interspace，inserted 3cm into the epidural space in a decurrent direction）in the four groups.On arrival in the operating room，blood pressure，pulse oximetry and electrocardiogram weremonitored.Heart rate（HR），mean artery pressure（MAP）were recorded before anesthesia（T0），10 minutes after epidural anesthesia（T1），at skin incision（T2），into the articular cavity（T3），15 minutes after into the articular cavity（T4）and at the end of operation（T5）.Intraoperative pain scores and sedation were recorded at T2－T5.Besides cardio-respiratory parameters，pulse oxygen saturation，various block characteristics were also observed which included sensory analgesic level and motor blockade at the beginning and end of the operation.Postoperatively，time to first pain and analgesic using，side effects，such as nausea，vomiting and uroschesiswere recorded.ResultsMAP and HR decreased in every group at T1－T5than at T0（P＜0.01），and decreased in every group at T2－T5than at T1（P＜0.01），MAP in D2－D4groupswere lower than D1group at T2－T5.At T2，pain scores in D2－D4groupswere lower than D1group（P＜0.01）.Pain scores in D3group were lower than D2group at T3，T4（P＜0.05 or P＜0.01），but there were no significant differences between D3and D4group.Patients who needed analgesic were fewer in D3，D4groups than other groups（P＜0.01）.Ramsay scoreswere significantly higher in D3，D4group than D1，D2group atevery time（P＜0.01）and higher in D4group than D3group（P＜0.01）.At the beginning and at the end of operation，motor blockade was fewer in D4group than D1and D3group（P＜0.05 or P＜0.01）.Postoperatively，side effects in every group had no differences，but that were lower in D3group than other groups.Conclusion Dexmedetomidine combined with low concentration of ropivacaine hydrochloride in patients undergoing single arthroscopic knee surgery has the advantage of increasing analgesia for epidural analgesia.Dexmedetomidine 0.5μg/kg provides stable hemodynamic，prolonged postoperative analgesia，lower consumption of postoperative analgesic with less adverse events.