膿毒癥患者早期血漿皮質醇水平變化及其臨床意義研究

邊毓堯，壽松濤

膿毒癥是感染引起的全身炎癥反應，以炎性因子，特別是大量細胞因子的“瀑布性”釋放為特征。具有高發病、高致死、高致殘率的特點，是目前危重病醫學領域的研究熱點和難點［1－2］。近些年，人們注意到神經內分泌免疫網絡［3］在膿毒癥發生發展中的作用［4］，使得膿毒癥的研究有了新的切入點。目前研究發現，膿毒癥特別是嚴重膿毒癥和膿毒癥休克患者皮質醇水平升高，但其確切機制尚待進一步探討。本研究通過測定膿毒癥患者早期血漿皮質醇、白介素 (IL) －10、腫瘤壞死因子 (TNF) －α、促腎上腺皮質激素 (ACTH)等因子水平，了解膿毒癥患者腎上腺皮質功能變化特點及其與膿毒癥嚴重程度的關系，并探討其可能機制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2011年9月—2012年3月天津醫科大學總醫院急救中心收治的膿毒癥患者81例為研究對象，其中男42例，女39例;年齡18～93歲，平均 (67.8±18.3)歲。病因:肺炎47例，尿路感染11例，胸膜炎5例，腸道感染4例，膽囊炎4例，軟組織感染4例，中樞神經系統感染2例，其他部位感染4例。另選取同期住院的非膿毒癥患者40例為對照組，其中男26例，女14例;年齡17～79歲，平均(61.9±13.9)歲。兩組男女構成及年齡分布具有均衡性。膿毒癥患者入院24 h內取最差臨床指標計算急性生理和慢性健康狀況評分系統Ⅱ (APACHEⅡ評分)［5］，根據患者預后分為存活組和死亡組。

1.2 入選標準與排除標準 符合2001年美國危重病醫學會(SCCM)、美國胸科醫師學會 (ACCP)、歐洲重癥監護醫學會(ESICM)等［6］聯席會議對膿毒癥的診斷標準。排除既往有內分泌疾病史 (糖尿病患者除外胰島素瘤及1型糖尿病者)、腫瘤史、免疫抑制劑應用史、近期糖皮質激素使用史、妊娠及哺乳期患者。均經本人或其直系親屬簽署知情同意書。

1.3 檢測指標及方法 入院24 h內清晨空腹留取靜脈血，檢測血漿皮質醇、降鈣素原 (PCT)、乳酸 (LAC)、血糖(GLU)、白細胞計數 (WBC)、肌酐 (Cr)、血氧分壓(PaO2)、C反應蛋白 (CRP)、ACTH、TNF－α、IL－10、血小板計數 (PLT)。

1.4 統計學方法 采用SPSS 17.0統計軟件包進行數據處理，計量資料正態分布以 ()表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，非正態分析以M(QR)表示，采用u檢驗;相關性采用Spearman's相關性分析;危險因素分析采用多因素Logistic回歸分析;繪制受試者工作特征 (ROC)曲線并計算曲線下面積。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 膿毒癥組與對照組觀察指標比較 膿毒癥組與對照組患者皮質醇、LAC、GLU、WBC、Cr、CRP、ACTH、TNF － α、IL－10水平比較，差異均有統計學意義 (P＜0.05);兩組PCT、PaO2、PLT水平比較，差異均無統計學意義 (P＞0.05，見表1)。

2.2 膿毒癥死亡組與存活組患者觀察指標比較 膿毒癥死亡組與存活組患者血漿皮質醇、LAC、GLU水平及 PaO2、APACHEⅡ評分比較，差異均有統計學意義 (P＜0.05);兩組PCT、WBC、Cr、CRP、ACTH、TNF－α、IL－10、PLT比較，差異均無統計學意義 (P＞0.05，見表2)。

表1 膿毒癥組與對照組觀察指標比較 ()Table 1 Comparison of observation indicators between sepsis group and control group

表1 膿毒癥組與對照組觀察指標比較 ()Table 1 Comparison of observation indicators between sepsis group and control group

注:PCT=降鈣素原，LAC=乳酸，GLU=血糖，WBC=白細胞計數，Cr=肌酐，PaO2=血氧分壓，CRP=C反應蛋白，ACTH=促腎上腺皮質激素，TNF－α=腫瘤壞死因子α，IL－10=白介素10;1 mm Hg=0.133 kPa

膿毒癥組 81 34±13 2.09±5.09 2.97±3.86 7.7±4.7 12±9 95±87 93±39 9.19±9.52 40±41 29±1 86±20 151±83對照癥組 40 16± 6 1.62±7.52 0.50±0.00 4.4±0.6 6±1 64± 7 95± 2 1.42±1.01 19±11 21±2 13± 6 135±18 t 值7.905 0.402 4.037 4.446 4.283 2.273 －0.300 5.139 3.269 4.443 －12.238 1.244 P值 0.000 0.689 0.000 0.000 0.000 0.025 0.764 0.000 0.001 0.000 0.000 0.216

表2 膿毒癥死亡組與存活組患者觀察指標比較 ()Table 2 Comparison of observation indicators between sepsis death group and survival group

表2 膿毒癥死亡組與存活組患者觀察指標比較 ()Table 2 Comparison of observation indicators between sepsis death group and survival group

注:APACHEⅡ=急性生理和慢性健康狀況評分系統Ⅱ;*為u值

存活組 67 32±13 2.28±1.53 2.07±1.98 7.0±4.1 12±9 68(48) 97±39 4.51(12.63))37±24 28±6 86±2 146± 76 16±7死亡組 14 44±17 1.07±1.07 7.69±4.58 11.4±8.6 12±6 65(62) 72±36 6.99(13.96)35±27 35±2 85±2 177±114 25±6 t(u)值 －3.135 0.782 －5.681 －3.238 0.341 400.500*2.234 227.000*0.285 －1.595 0.133 －1.235 －4.680 P值 0.002 0.436 0.000 0.002 0.734 0.593 0.028 0.532 0.777 0.119 0.895 0.220 0.000

2.3 膿毒癥患者血漿皮質醇、ACTH水平與PCT、TNF－α、IL－10、APACHEⅡ評分相關性分析 Spearman's相關分析顯示，血漿皮質醇水平與ACTH、PCT、TNF－α、APACHEⅡ評分均呈正相關 (r值分別為0.403、0.186、0.403和0.360，P＜0.05)，與IL－10水平呈負相關 (r=－0.375，P＜0.05)。血漿ACTH水平與TNF－α呈正相關 (r=0.251，P＜0.05)，與IL－10水平呈負相關 (r=－0.229，P＜0.05)，與PCT、APACHEⅡ評分無線性相關性 (r值分別為0.086和－0.064，P ＞0.05)。

2.4 膿毒癥患者預后影響因素的Logistic回歸分析 以死亡為因變量，以單因素分析差異有統計學意義的指標為自變量，進行多元 Logistic回歸分析顯示，皮質醇、APACHEⅡ評分、LAC、PaO2與膿毒癥患者預后有回歸關系 (見表3)。

表3 膿毒癥患者預后影響因素的Logistic回歸分析Table 3 Logistic regression analysis of prognostic factors in patients with sepsis

2.5 膿毒癥患者預后影響因素的ROC曲線分析 皮質醇曲線下面積為 0.893，敏感性為 92.3%，特異性為 83.8%;APACHEⅡ曲線下面積為0.871，敏感性為100.0%，特異性為60.3%;LAC曲線下面積為0.936，敏感性為100.0%，特異性為83.8%;PaO2曲線下面積為0.238，敏感性為0.231，特異性為0.471(見表4、圖1)。

表4 膿毒癥患者預后影響因素的ROC曲線分析Table 4 ROC curve analysis of prognostic factors in patients with sepsis

3 討論

近年研究發現，神經－內分泌－免疫網絡在膿毒癥發生發展、靶器官功能紊亂、疾病轉歸中起著重要的調控作用，深入研究其調控機制有望開辟膿毒癥臨床干預新途徑［7－8］。研究發現，膿毒癥患者腎上腺皮質功能改變明顯［9］，皮質激素對穩定影響疾病進展的內環境具有重要作用［10］。弄清炎性因子與神經內分泌之間的關系及相互作用機制可為膿毒癥早期診斷和治療提供幫助。

圖1 膿毒癥患者預后影響因素的ROC曲線Figure 1 ROC curve of prognostic factors in patients with sepsis

本研究結果顯示，膿毒癥早期即存在皮質醇、ACTH水平升高，與其他學者研究結果相似［11－12］。這種感染后早期皮質醇水平升高的現象可能涉及多種機制，炎性因子激活下丘腦－垂體－腎上腺 (HPA)軸［13］、持續應激和炎性刺激使激素分泌晝夜節律喪失及負反饋減弱等因素導致糖皮質激素釋放增加;嚴重膿毒癥時肝功能受損，肝臟清除能力下降和皮質類固醇結合球蛋白改變使游離皮質醇清除減少［14－15］，同時炎性因子可使外周激素受體親和力降低，組織出現類固醇激素抵抗［16］等皮質醇利用及清除下降的因素導致血皮質醇蓄積;機體為對抗創傷、感染時發生的應激反應亦是皮質醇增高的重要因素。本研究結果還顯示，膿毒癥患者早期 LAC、GLU、WBC、CRP和TNF－α等應激和炎癥指標升高明顯，而抑制炎癥反應的IL－10降低，符合機體在重癥感染時發生應激反應，表現為應激性高血糖、應激性神經－免疫－內分泌紊亂等反應，膿毒癥早期血皮質醇升高，也符合應激性血漿皮質醇水平升高的觀點［17］。對膿毒癥患者外周血中炎性因子IL－10和TNF－α的同步檢測發現，膿毒癥早期TNF－α較對照組明顯升高，IL－10較對照組明顯降低，提示膿毒癥早期是以全身炎癥反應綜合征 (SIRS)為主。Vermers等［18］發現危重病慢性階段ACTH降低，而皮質醇仍持續升高，這種情況原因一直未明，本研究發現皮質醇與ACTH、PCT、TNF－α呈正相關，與IL－10呈負相關，而ACTH與炎性因子相關性較皮質醇弱;提示炎性因子可以刺激腎上腺皮質，而使皮質醇水平升高不完全受ACTH調控，這與Vermers等［18］發現一致，此結論可以揭示炎性因子與皮質醇之間的相互作用機制，對于發現膿毒癥患者致病機制具有重要作用。

乳酸作為判斷膿毒癥患者預后的有效指標已被證實［19］，APACHEⅡ評分是公認的評估疾病嚴重狀態的有效且簡單的指標［20］，對于判斷預后具有較好效果［21］。對膿毒癥患者進行分析發現，死亡組血漿皮質醇、LAC、GLU水平、APACHEⅡ評分明顯高于存活組，PaO2明顯低于存活組。Logistic回歸分析顯示，皮質醇、APACHEⅡ評分、LAC、PaO2是影響膿毒癥患者預后的獨立危險因素，皮質醇的ROC曲線下面積為0.893，APACHEⅡ評分為0.871，LAC為0.936，血漿皮質醇對判斷膿毒癥患者預后具有較高的敏感性和特異性。

本研究表明，膿毒癥患者早期即存在較高水平的皮質醇，且是膿毒癥患者預后的獨立危險因素，膿毒癥患者早期表現為高血漿皮質醇、高TNF－α、低IL－10水平者預后差，血漿皮質醇水平可以預測膿毒癥患者早期病情危重程度。血漿皮質醇測定及時、方便、經濟，不需反復采集血樣即可判斷病情危重程度，及時預測、發現相對腎上腺功能不全，預防并干預其發生，抑制劇烈炎性反應，可能阻斷疾病進一步加重，改善患者預后。膿毒癥患者的病情進展及預后的影響因素多而復雜，而本研究樣本量較小且并未進行動態追蹤，故大樣本多中心的研究將更具有說服力。

1 Wahl SM，Wen J，Moutsopoulos N.TGF－beta:a mobile purveyor of immune privilege［J］.Immunol Rev，2006，213:213－227.

2 Cavaillon JM，Adib－Conquy M，Fitting C，et al.Cytokine cascade in sepsis［J］.Scand J Infect Dis，2003，35(9):535－544.

3 Gold JR，Cohen ND，Welsh TH Jr.Association of adrenocorticotrophin and cortisol concentrations with peripheral blood leukocyte cytokine gene expression in septic and nonseptic neonatal foals［J］.J Vet Intern Med，2012，26(3):654－661.

4 Flierl MA，Rittirsch D，Weckbach S，et al.Disturbances of the hypothalamic－pituitary－adrenal axis and plasma electrolytes during experimental sepsis［J］.Ann Intensive Care，2011，1:53.

5 Papachristou GI，Muddana V，Yadav D，et al.Comparison of BISAP，Ranson's，APACHE － Ⅱ，and CTSI scores in predicting organ failure，complications，and mortality in acute pancreatitis［J］.Am J Gastroenterol，2010，105(2):435 －441.

6 Weiss M，Huber－Lang M，Taenzer M，et al.Different patient case mix by applying the 2003 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS sepsis definitions instead of the 1992 ACCP/SCCM sepsis definitions in surgical patients:a retrospective observational study［J］.BMC Medical Inform Decis Mak，2009，9:25.

7 崔書章，壽松濤，柴艷芬.實用危重病醫學［M］.天津:天津科學技術出版社，2001:913－920.

8 Brierre S，Kumari R，Deboisblanc BP.The endocrine system during sepsis［J］.Am J Med Sci，2004，328(4):238 －247.

9 Vanhorebeek I，Langouche L，Van den Berghe G.Sepsis:new insights，new therapies:novartis foundation symposium 280［M］.Basel，Switzerland:John Wiley＆ Sons Inc，2007:204 －415.

10 Koo DJ，Jackman D，Chaudry IH，et al.Adrenal insufficiency during the late stage of polymicrobial sepsis［J］.Crit Care Med，2001，29(3):618－622.

11 Imura H，Fukata J.Endocrine－paracrine interaction in communication between the immune and endocrine systems.Activation of the hypothalamic－pituitary－adrenalaxis in inflammation［J］.Eur J Endocrinol，1994，130(1):32－37.

12 董麗宏.COR和促腎上腺皮質激素在危重癥患者血清中的變化及臨床意義［J］.細胞與分子免疫學雜志，2010，26(11):1118－1119.

13 Turnbull AV，Rivier CL.Regulation of the hypothalamic－pituitaryadrenal axis by cytokines:actions and mechanisms of action ［J］.Physiol Rev，1999，79(1):1 －71.

14 Wang P，Ba ZF，Jarrar D，et al.Mechanism of adrenal insufficiency following trauma and severe hemorrhage:Role of hepatic 11betahydroxysteroid dehydrogenase ［J］.Arch Surg，1999，134(4):394－401.

15 Venkatesh B，Cohen J，Hickman I，et al.Evidence of altered cortisol metabolism in critically ill patients:a prospective study［J］.Intensive Care Med，2007，33(10):1746－1753.

16 Chrousos GP.The hypothalamic－pituitary－adrenal axis and immunemediated inflammation ［J］.N Engl J Med，1995，332(20):1351－1362.

17 Czura CJ，Tracey KJ.Autonomic neural regulation of immunity ［J］.J Intert Med，2005，257(2):156－166.

18 Vermes I，Bieshuizen A，Hampsink RM，et al.Dissociation of plasma adrenocorticotropinand cortisol levels in critically ill patients:possible role of endothelin and atrial natriuretic hormone［J］.J Clin Endocrinol Metab，1995，80(4):1238－1242.

19 Okorie ON，Dellinger P.Lactate:biomarker and potential therapeutic target［J］.Crit Care Clin，2011，27(2):299 －326.

20 Knaus WA，Draper EA，Waqner DP，et al.APACHEⅡ:a severity of diseas classification system ［J］.Crit Care Med，1985，13(10):818－829.

21 Erbay H，Yalcin AN，Serin S，et al.Nosocomial infections in intensive care unit in a Turkish university hospital:a 2－year survey［J］.Intensive Care Med，2003，29(9):1482－1488.