腦利鈉肽對心臟的保護作用

胡金濤，彭 華，劉 紅 (空軍航空大學基礎基地門診部，吉林 長春 130021)

腦利鈉肽(BNP)，是由心肌細胞合成和分泌的激素。因其最早是從腦組織中分離、純化出的一種小分子多肽類物質而得名。研究表明，BNP具有利尿、利鈉、平穩擴張動靜脈、減少肺毛細血管楔壓(PCWP)等作用［1］，改善血流動力學方面表現卓越，在過去的二十多年里日益受到人們的關注。本文就近年來腦利鈉肽對心臟保護作用的研究作一綜述。

1 BNP改善心臟功能的作用

Chen 等［2］通過短期(10天)皮下注射BNP治療實驗性心力衰竭的狗表明，BNP能擴張動靜脈血管，改善血流動力學，提高心臟射血功能。George等通過微小栓子每日栓塞狗冠狀動脈持續3周，從第一次栓塞60 min后，BNP(100 ng·kg－1·min－1)通過導管不斷注入左心房，栓塞+BNP輸液3周后和停止栓塞+BNP輸液4周后，心室收縮末期彈性［E(es)］和±dP/dt得到明顯改善，左室舒張末期容積明顯減少，射血分數顯著提高［3］。奈西立肽(nesiritide)作為利用重組DNA技術合成的人腦利鈉肽，相關研究表明，臨床用于急性心力衰竭患者，可使其動脈和靜脈均衡擴張，減少肺毛細血管楔壓(PCWP)，在不增加心率的情況下增加心臟指數，改善心臟功能，在治療3 h后緩解患者呼吸困難的臨床癥狀顯著［4］。

2 BNP抑制心肌纖維化

BNP通過抑制多種體液因子抑制心肌纖維化。BNP逆轉轉化生長因子－1調節纖維化有關的基因(I型膠原蛋白，纖維粘連蛋白，結締組織，PAI－1和TIMP3基因)，肌纖維母細胞轉化，抑制α－平滑肌肌動蛋白2和非肌球蛋白重鏈，(PDGFA，IGF1，FGF18和 IGFBP10)和炎性因子(COX2酶，IL－6，TNFalpha誘導蛋白－6和腫瘤壞死因子－4)產生，同時BNP刺激細胞外信號相關激酶途徑，通過環磷酸鳥苷依賴的蛋白激酶，和兩個絲裂原活化蛋白激酶抑制劑 U0126和PD98059，抑制轉化生長因子－1誘導Ⅰ型膠原的表達［5］。此外，通過BNP基因敲除小鼠的研究表明，心室發生局灶性纖維化病變、血管緊張素轉換酶(ACE)、轉化生長因子－3(TGF－beta3)，Ⅰ型前膠原［Colalpha1(I)］的 mRNA表達明顯增加［6］。在應對急性心臟壓力超負荷時，心肌大規模的纖維化病變存在于所有的BNP基因敲除小鼠上，同時進一步增加TGF－beta3和Colalpha1(I)mRNA表達。Walther等通過研究血管緊張素II1A型受體(AT1)和血管緊縮素原(ANG)及血管緊張素II2A型受體(AT2)基因敲除小鼠，發現腎素－血管緊張素－醛固酮系統(RAAS)和利鈉肽(ANP、BNP)在纖維化的過程中互相拮抗，BNP通過抑制RAAS系統抑制心肌纖維化［7］。體外實驗也表明心內利鈉肽/cGMP系統對RAAS和轉化生長因子－β(TGF－β)介導心肌纖維化起反向調節作用［8］。

3 BNP抑制心肌細胞肥大

研究表明，大鼠心肌梗死后長期BNP治療減輕心肌肥厚和改善心功能且呈劑量依賴性，機制可能與BNP通過激活環鳥苷酸依賴的蛋白激酶(PKG)信號途徑下調TGF－beta1與上調smad7有關［9］。利鈉肽A受體(NPR－A)缺乏的轉基因小鼠在壓力超負荷存在時，心肌細胞cGMP的水平降低，心肌細胞肥大。利鈉肽A受體(NPR－A)敲除的小鼠心肌細胞肥大，微陣列分析確定心肌細胞肥大過程中基因表達發生變化，最早的基因表達改變在肥大的信號級聯，特別是鈣調蛋白信號和離子通道，隨后細胞內信使表達變化(包括蛋白激酶和轉錄因子)，實時PCR分析證實了在利鈉肽A受體(NPR－A)敲除的小鼠ANP，BNP基因表達差異顯著，鈣調蛋白－1，組蛋白去乙酰化酶7a(HDAC7a)，蛋白激酶C(PKC)，(GATA)4，膠原蛋白－1，受磷蛋白和轉化生長因子－β1過表達，作用機制可能與調節鈣調蛋白(calmodulin)－CaMK－Hdac－Mef2和PKC－MAPK－GATA4途徑有關［10］。

4 BNP抑制心肌細胞凋亡

急性心肌梗死后心室重構及心力衰竭發生發展伴隨著心肌細胞凋亡，其中線粒體損傷，bcl－2和bax的表達，在細胞凋亡過程中發揮核心作用。通過對心肌梗死后缺血/再灌注家兔的研究表明，BNP可明顯減輕心肌細胞凋亡，其介導的心肌細胞凋亡的衰減是與增加抑制凋亡蛋白Bcl－2和降低凋亡前蛋白Bax的表達，顯著降低心肌缺血再灌注引起的caspase－3 激活，減弱心肌細胞凋亡［11］。

5 總結與展望

綜上所述，腦利鈉肽(BNP)具有抑制病理條件下血漿及心臟局部交感神經系統和腎素－血管緊張素－醛固酮系統過度激活，利尿、利鈉、改善血流動力學，抑制心肌纖維化，心肌細胞肥大凋亡作用明顯。目前臨床上主要短期(24～48)h應用于急性失代償性心力衰竭的治療，可明顯改善患者臨床癥狀。但近年來一些臨床研究表明BNP可能導致心力衰竭患者腎臟功能惡化，增加血清肌酐水平及患者死亡率，且成劑量依賴性，另一些研究與此相反［12］。因此，BNP長期應用的劑量及安全性仍需更多的基礎實驗及更大樣本臨床研究明確。但目前的研究表明BNP對于心臟保護作用明確，預示著臨床上長期應用可能抑制心力衰竭的發生發展，在心血管病治療領域應用前景廣闊。

［1］Burger AJ，Burger MR.Nesiritide:past，present，and future［J］.Minerva Cardioangiol，2005，53(6):509.

［2］Chen HH，Grantham JA，Schirger JA，et al.Subcutaneous administration of brain natriuretic peptide in experimental heart failure［J］.JAm Coll Cardiol，2000，36(5):1706.

［3］George I，Morrow B，Xu K，et al.Prolonged effects of B －type natriuretic peptide infusion on cardiac remodeling after sustained myocardial injury［J］.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2009，297(2):H708.

［4］Francisco － Méndez G.Nesiritide，a novel treatment for heart failure［J］.Rev Med Inst Mex Seguro Soc，2007，45(3):281.

［5］Kapoun AM，Liang F，O'Young G，et al.B－type natriuretic peptide exerts broad functional opposition to transforming growth factor－beta in primary human cardiac fibroblasts:fibrosis，myofibroblast conversion，proliferation，and inflammation［J］.Circ Res，2004，94(4):453.

［6］Ikeda K，Tojo K，Udagawa T，et al.Cellular physiology of rat cardiac myocytes in cardiac fibrosis:in vitro simulation using the cardiac myocyte/cardiac non－myocyte co－culture system［J］.Hypertens Res，2008，31(4):693.

［7］Walther T，Klostermann K，Heringer－Walther S，et al.Fibrosis rather than blood pressure determines cardiac BNP expression in mice［J］.Regul Pept，2003，116(1 －3):95.

［8］Nishikimi T，Maeda N，Matsuoka H.The role of natriuretic peptides in cardioprotection［J］.Cardiovasc Res，2006，69(2):318.

［9］He JG，Chen YL，Chen BL，et al.B －type natriuretic peptide attenuates cardiac hypertrophy via TGF－beta1/smad7 pathway in vivo and in vitro［J］.Clin Exp Pharmacol Physiol，2010，37(3):283.

［10］Ellmers LJ，Scott NJ，Piuhola J，et al.Npr1－regulated gene pathways contributing to cardiac hypertrophy and fibrosis［J］.J Mol Endocrinol，2007，38(1 －2):245.

［11］Wu B，Jiang H，Lin R，et al.Pretreatment with B－type natriuretic peptideprotectstheheartfrom ischemia－reperfusion injury by inhibiting myocardial apoptosis［J］.Tohoku J Exp Med，2009，219(2):107.

［12］Yancy CW.Benefit－ risk assessment of nesiritide in the treatment of acute decompensated heart failure［J］.Drug Saf，2007，30(9):765.