脊柱結(jié)核治療進(jìn)展

鮑玉成 綜述，王 勇，張文龍 審校 (天津市海河醫(yī)院，天津 300000)

脊柱結(jié)核是一種繼發(fā)性病變，約90%繼發(fā)于肺結(jié)核[1]，鄰近臟器的病灶也可以直接擴(kuò)散到脊柱。Keith H等研究表明，脊柱結(jié)核也可通過靜脈或淋巴傳播導(dǎo)致發(fā)病[2]。脊柱結(jié)核占骨關(guān)節(jié)結(jié)核的75%，每年約有(3～5)萬脊柱結(jié)核患者，其中頸椎占3.1%，胸椎占31.5%，腰椎占45.7%，胸腰段占10.6%，腰骶段占9%[3]。伴隨著人類免疫系統(tǒng)缺陷病毒感染/艾滋病(HIV/AIDS)的流行、糖尿患者的增加全球結(jié)核病發(fā)病率，其中脊柱結(jié)核呈明顯回升趨勢。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，全球每年新發(fā)病例約800萬例，中國是全球結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家之一[4－7]，臨床發(fā)現(xiàn)脊柱結(jié)核會引起患者截癱、脊柱后凸畸形等嚴(yán)重后遺癥，是導(dǎo)致非損傷性截癱最重要的原因之一[8]，因此脊柱結(jié)核是脊柱外科研究的重點內(nèi)容。本文從單純應(yīng)用抗結(jié)核藥物治療早期脊柱結(jié)核、外科病灶清除術(shù)、自體骨植骨融合以及組織工程人工骨在骨結(jié)核治療中的應(yīng)用進(jìn)行了簡要的綜述。

1 內(nèi)科藥物治療脊柱結(jié)核

骨關(guān)節(jié)結(jié)核的治療遵循“早期、聯(lián)合、適量、規(guī)律、全程”，藥物治療貫穿整個過程，常用標(biāo)準(zhǔn)化療方案3HRSE(Z)/6－15HRE(Z)，即H、R、S、E(Z)聯(lián)用3 個月后停用S，其他三藥繼續(xù)治療6～15個月，脊柱結(jié)核一般療程為18個月。短程化療方案分為連續(xù)組和間歇組。連續(xù)組療程:9個月4SHRE/5HRE。間歇組療程:9 個月 4SHRE/5H3R3E3[9－10]。施建黨等[1]對36例督導(dǎo)下單純應(yīng)用抗結(jié)核藥物治療脊柱結(jié)核患者采用聯(lián)合用藥(3HRZS/1～15 HRZ)，療程4～18個月。結(jié)果表明脊柱結(jié)核采用督導(dǎo)下單純抗結(jié)核藥物治療可以取得良好的療效。但臨床表明單純抗結(jié)核藥物治療脊柱結(jié)核僅適用于①病史少于6個月的早期初治病例;②全身及局部癥狀輕，腰背僵為主要癥狀;③未出現(xiàn)竇道、明顯的膿腫、較大的死骨以及空洞;④脊柱穩(wěn)定性好、骨缺損較小、后凸畸形＜20°;⑤無神經(jīng)功能障礙。

單純抗結(jié)核藥物治療嚴(yán)重的脊柱結(jié)核需服大量的抗結(jié)核藥物以保證病灶部位的藥物有效濃度，易造成肝腎損傷。部分病例用藥時間延長，不良反應(yīng)相應(yīng)增多，這可能導(dǎo)致化療終止，嚴(yán)重的可危及患者生命而且難以根治病灶，應(yīng)聯(lián)合手術(shù)治療才能達(dá)到較好的預(yù)后效果[11－12]。

2 外科治療脊柱結(jié)核

傳統(tǒng)脊柱結(jié)核骨缺損手術(shù)方案多采用局部病灶清除術(shù)，自體骨植骨融合，但術(shù)后需臥床3～6個月，易出現(xiàn)肺部、泌尿系統(tǒng)感染。我國脊柱結(jié)核病灶清除術(shù)是上世紀(jì)50年代成功開展起來的，手術(shù)的主要目的是對壞死、無血運或不可逆的病變組織進(jìn)行清除，使脊髓的壓迫解除，阻止后凸畸形發(fā)展及對此進(jìn)行矯正，利用植骨使脊柱的穩(wěn)定性得到重建。手術(shù)方式根據(jù)手術(shù)目的不同也有相應(yīng)的調(diào)整，依據(jù)患者的不同情況制訂有針對性的手術(shù)方案[13]，最佳的手術(shù)時機在結(jié)核桿菌發(fā)生感染的早期，患者盜汗、發(fā)熱、疼痛等結(jié)核中毒的癥狀得到控制，全身無其他活動性結(jié)核病灶。臨床研究顯示決定脊柱結(jié)核遠(yuǎn)期療效的關(guān)鍵環(huán)節(jié)是脊柱穩(wěn)定性的重建與維護(hù)，脊柱結(jié)核在術(shù)后因嚴(yán)重破壞的脊柱穩(wěn)定性，導(dǎo)致植骨塊下沉、易吸收、滑脫，假關(guān)節(jié)發(fā)生率均呈較高水平，同時還是脊柱結(jié)核復(fù)發(fā)的主要原因[14－16]。

在脊柱結(jié)核的手術(shù)治療中，取患者自體骨進(jìn)行植骨融合的方法已在臨床上廣泛應(yīng)用并取得較好的效果。但是自體骨植骨因其來源有限，且取自體骨會帶來手術(shù)出血增多、供骨區(qū)長時間疼痛、感覺異常等并發(fā)癥，并增加感染機會，給患者帶來痛苦。因此為了減少手術(shù)時間和創(chuàng)傷，避免供骨區(qū)并發(fā)癥，尤其當(dāng)患者植骨需求量大而自體骨量不足時，就需要考慮人工骨的補充植骨途徑。

3 組織工程人工骨在脊柱結(jié)核中的研究與應(yīng)用

在結(jié)核病灶內(nèi)放置內(nèi)固定物曾一直被視為禁忌，認(rèn)為會有細(xì)菌粘附在固定物表面上從而增加感染率和復(fù)發(fā)的機會。Kee－Yong Ha等通過臨床對比研究后認(rèn)為結(jié)核桿菌在內(nèi)固定表面形成的菌落數(shù)少，抵抗化療藥物力弱，也不影響結(jié)核桿菌對化療藥物的敏感性。Klockmer報道了用病灶清除加椎體間植骨治療脊柱結(jié)核可達(dá)到滿意的治療效果[17－20]。

上個世紀(jì)80年代美國科學(xué)家Langer與Vacanti提出了“組織工程”這一再生醫(yī)學(xué)概念，它是研究和開發(fā)具有修復(fù)和改善損傷組織功能的生物替代物的一門科學(xué)，其原理和方法是先在體外將細(xì)胞種植于具有良好生物相容性、可被人體吸收的生物材料上形成細(xì)胞生物材料復(fù)合支架，并將該支架植入機體組織、器官病損部位，以達(dá)到修復(fù)創(chuàng)傷和重建功能目的。在修復(fù)、改善、替代人體組織或功能的生物裝置的生命科學(xué)工程技術(shù)[21－22]。尤其是利用納米材料、生物可降解高分子材料、包載結(jié)核藥物制備具有緩釋作用與自然骨結(jié)構(gòu)、組分及功能均相似的仿生型骨支架成為骨組織工程中的研究熱點[23]。

3.1 納米羥基磷灰石復(fù)合人工骨:羥基磷灰石(HA)因其組成成分，結(jié)構(gòu)性質(zhì)與人骨組織中的無機質(zhì)近似，以及良好的生物學(xué)特性(生物相容性，骨引導(dǎo)作用，可與自然骨鍵合)而成為極其活躍的研究領(lǐng)域。劉越等制備了納米羥基磷灰石/明膠/纖維蛋白膠/rhBMP－2三維多孔隙仿生型支架，電鏡觀察支架內(nèi)部細(xì)胞在材料表面均勻黏附，生長狀態(tài)良好，并有基質(zhì)分泌[24]。rhBMP－2從支架內(nèi)部緩慢釋放達(dá)40d。支架顯示與自然骨相似的三維孔隙性結(jié)構(gòu)及組分，同時緩釋rhBMP－2，促進(jìn)BMSCs黏附、增殖及成骨分化的能力。王群波等將納米羥基磷灰石聚酰胺66(n－HA/PA66)復(fù)合人工椎體用于治療胸腰椎椎體腫瘤，對14例胸腰椎腫瘤患者行胸腰椎前路椎體切除、復(fù)合人工椎體植入、前路釘板內(nèi)固定術(shù)[25]。術(shù)后隨訪3～18個月，平均10個月，復(fù)合人工椎體植骨融合率85.7%，無內(nèi)固定松動及螺釘斷裂，療效滿意。王曉林等利用羥基磷灰石生物微晶玻璃治療12例脊柱結(jié)核，其中1例因?qū)?cè)膿腫及病灶清除不徹底，術(shù)后一個月竇道形成，再次手術(shù)時，見人工骨表面大部分被軟組織覆蓋，骨與人工骨塊接觸緊密，取出人工骨塊用酒精浸泡30分鐘，病灶清除完畢后，再次將其植人，術(shù)后創(chuàng)口 I期愈合，觀察隨訪6個月無復(fù)發(fā)[26]。HA復(fù)合人工骨具有良好的生物相容性、植入融合率高、牢固可靠、使用方便、長度可按需截取、費用低廉是理想的骨移植替代材料。

3.2 醫(yī)用硫酸鈣(Osteoset)人工骨:醫(yī)用硫酸鈣(Osteoset)于1996年6月通過美國食品與藥品委員會論證，臨床證明是安全有效的，Osteoset所產(chǎn)生的骨組織在質(zhì)量上與自體骨相似、生成骨組織的強度與自體骨填塞應(yīng)力強度無差異。張聞力等應(yīng)用醫(yī)用硫酸鈣(Osteoset)人工骨與自體骨混合植骨，對24例胸腰椎結(jié)核患者行一期前路病灶清除術(shù)、Osteoset人工骨加自體骨植骨并內(nèi)固定術(shù)觀察患者局部傷口情況，無不良反應(yīng)，脊髓神經(jīng)功能恢復(fù)情況良好[27]。定期影像學(xué)檢查(脊柱x線片和CT掃描)，對植骨融合和后凸畸形矯正的情況進(jìn)行評定和分析。結(jié)果所有患者術(shù)后傷口均Ⅰ期愈合，未見不良全身反應(yīng)。隨訪6～24個月，平均15個月，影像學(xué)檢查顯示內(nèi)固定位置良好、無松動、結(jié)核病灶均無復(fù)發(fā)，術(shù)后6個月24例患者植骨部位均獲骨性融合，具有良好的生物相容性、骨傳導(dǎo)性和可降解性，無患者出現(xiàn)排斥、過敏和毒性反應(yīng)。李壇珠等用Osteoset人工骨加自體骨移植治療胸腰椎脊柱結(jié)核與自體骨移植的比較[28]。采用實驗組20例，病灶徹底清除后帶妥布霉素的Osteoset人工骨加自體骨植骨內(nèi)固定;對照組20例，病灶徹底清除后單純自體骨植骨內(nèi)固定。實驗評估:根據(jù)術(shù)前、術(shù)后、術(shù)后3個月、6個月、12個月患者脊柱X線正側(cè)位片及CT掃描對兩組患者的骨融合和畸形矯正情況進(jìn)行評定和分析。結(jié)果Osteoset人工骨加自體骨植骨術(shù)后3個月融合率為40%(8/20);術(shù)后6個月融合率為85%(17/20)，單純自體骨植骨術(shù)后3個月融合率為10%(2/20例)，術(shù)后6個月達(dá)55%(11/20)。術(shù)后1年兩組的融合率均為100%。結(jié)論:Osteoset人工骨在胸腰椎脊柱結(jié)核骨融合術(shù)中可以補充植骨量與單純使用自體骨植骨相比達(dá)到骨性愈合的時間較短，作為一種骨移植替代材料，醫(yī)用硫酸鈣(Osteo－set)人工骨在臨床上也得到了較多應(yīng)用。

3.2 藥物降解緩釋:孟丹等通過動物實驗觀察分析新型的、可注射殼聚糖微球/磷酸鈣骨水泥的生物相容性、生物降解性、成骨特性及其臨床可操作性。方法:12只新西蘭大白兔的股骨髁部鉆取直徑4 mm、深6 mm的洞造成骨缺損，每只大白兔左右兩側(cè)股骨分別注入實驗材料殼聚糖微球/磷酸三鈣骨水泥和對照材料－α－磷酸三鈣骨水泥。掃描電鏡觀察骨－骨水泥界面的超微結(jié)構(gòu)。結(jié)果顯示殼聚糖微球/磷酸三鈣骨水泥第8周時有少量降解，第16周時降解吸收較多，殼聚糖微球降解后在骨水泥內(nèi)部原位形成了大小不等的孔隙。24周時材料大量降解，僅存少量大粒徑殼聚糖微球，降解同時有大量新骨生成。殼聚糖微球/磷酸三鈣骨水泥在骨組織內(nèi)具有良好的生物相容性和骨結(jié)合能力。在骨修復(fù)過程中，較對照材料α－TCP骨水泥降解速度快，并可引導(dǎo)新骨生成[29]。

孟曉林等對26例脊柱結(jié)核合并巨大冷膿腫，在施行病灶清除椎間植骨的同時植入以異煙肼、利福平與賦形劑明膠制成的緩釋藥膜，藥物釋放量穩(wěn)定，持續(xù)釋放維持時間長，術(shù)后隨訪時間最長5年2個月，效果良好，隨訪1年未發(fā)生復(fù)發(fā)[30]。脊柱結(jié)核合并巨大冷膿腫患者大多為多椎體受累，即使全身應(yīng)用抗結(jié)核藥，病灶區(qū)域也很難達(dá)到有效殺菌濃度，往往導(dǎo)致結(jié)核菌復(fù)燃，緩釋抗結(jié)核藥能在病灶區(qū)持續(xù)釋放，使病灶中的結(jié)核菌長期處于高濃度抗結(jié)核藥物之中，有效殺滅殘留結(jié)核菌，從而達(dá)到減少復(fù)發(fā)或根治目的。

4 結(jié)語

隨著全球結(jié)核病的再次蔓延，人們對脊柱結(jié)核的關(guān)注也愈發(fā)重視起來。脊柱結(jié)核應(yīng)早期診斷治療，手術(shù)清除死骨應(yīng)以規(guī)范化治療為前提，充分考慮對脊柱穩(wěn)定性的重建。骨組織工程的研究隨著細(xì)胞生物學(xué)、分子生物學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、材料學(xué)等的發(fā)展，一定能夠發(fā)現(xiàn)伴隨新骨生長不斷降解釋放藥物的人工骨材料和可大量增殖生長的種子細(xì)胞。為骨結(jié)核造成的骨缺損提供一個結(jié)構(gòu)仿生、功能仿生、自我修復(fù)的新型骨從而替代自體骨移植，使患者解除痛苦，減少復(fù)發(fā)，早日康復(fù)。

[1]李 卓，劉曉燕，呂翠環(huán).脊柱結(jié)核外科治療進(jìn)展[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合，2011，20(36):4727.

[2]Keith H，Bridwell，Ronald L，DeWald. 脊柱外科學(xué)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社，2021－2024.

[3]張 慧，姜世聞.王黎霞.我國結(jié)核病防治工作形勢分析[J]. 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報，2009，31(4):393.

[4]殷大奎副部長在世界防治結(jié)核病日座談會上的講話[J].中國防癆雜志，2000，22(2):57.

[5]Clarke TR，Barrow G，Gilbert DT.A Possible Case of Spinal Tuberculosis in a HIV－ Positive Male[J].West Indian Med，2010，59(4):453.

[6]Marjorie P，Golden MD.Extrapulmonary Tuberculosis:An Overview[J].American Family Physician，2005，72(9):1761.

[7]胡朝暉，李康華，劉文和，等.胸腰椎結(jié)核的手術(shù)內(nèi)固定治療[J]. 中國矯形外科雜志，2006，6(10):12.

[8]Tuli SM，Mbbs Ms.General prlciples of osteoatricular tuberculosis[J].Clin ortho，2002，(398):11.

[9]周英杰，蓋美茹.骨關(guān)節(jié)結(jié)核化療進(jìn)展[J].中國矯形外科雜志，2000，7(2):184.

[10]吳啟秋.脊柱結(jié)核的化學(xué)治療[J].中國脊椎脊髓雜志，2004，14(12):766.

[11]施建黨，王自立，耿廣起.單純應(yīng)用抗結(jié)核藥物治療早期脊柱結(jié)核的療效觀察[J].中國脊柱脊髓雜志，2011，21(10):798.

[12]秦世炳，董偉杰，徐雙錚.脊柱結(jié)核藥物治療回顧性分析[J]. 第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報，2009，31(20):1929.

[13]馬遠(yuǎn)征.進(jìn)一步提高脊柱結(jié)核的治療效果[J].中國脊柱脊髓雜志，2010，20(10):795.

[14]Philip Sell.Expert's comment concerning Grand Rounds case entitled''Posterior listhesis of a lumbar vertebra in spinal tuberculosis''[J].Eur Spine，2011，20(1):6.

[15]劉 剛，楊 勇.脊柱結(jié)核治療的現(xiàn)狀和進(jìn)展[J].內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2008，12:102.

[16]張 超，劉家礦，余 鵬.脊柱結(jié)核的外科治療進(jìn)展分析[J].中國中醫(yī)藥咨訊.2011，3(13):47.

[17]Sumant S.Comment on Oguz et al:A new classificationand guide for surgical treatment of spinal tuberculosis[J].International Orthopaedics，2010，34(4):613.

[18]Klockner C，Valencia R.Sagittal aligment after anterior debridement andfusion with or w ithout sddit ional postedrior instrumentat ion in the treatmentof pyogenic and tuberculous spondylodiscitis[J].Spine，2003，28(10):1036.

[19]Gristina AG，Naylor PT，Web LX.Mechanisms in musculoskeletal sepsis:the race for the surface[J].Orthop North Am，1991，22(3):363.

[20]Ha KY，Chung YG，Ryoo ST，et al.Adherenceand biofilm foumation of staphylococcus epidermidis and mycobacterium tuberculosis on various spinal implants[J].Spine，2005，30(1):38.

[21]Lutz J F，J ahed N，Matyjaszewski K.J.Polym Sci，PartA:Polym Chem，2004，42:1939.

[22]Langer R，Vacanti JP.Tissue engineering[J].Science，1993，260(5110):920.

[23]Ma PX.Biomimetic materials for tissue engineering[J].Adv Drug Deliv Rev，2008，60(2):184.

[24]劉 越.具有緩釋rhBMP－2作用的仿生骨支架的構(gòu)建及其體外生物活性評價[J].中國矯形外科雜志，2011，19(20):1726.

[25]王群波.應(yīng)用納米輕基磷灰石/聚酞胺66復(fù)合人工椎體治療脊椎結(jié)核[J]. 四川醫(yī)學(xué)，2006，27(4):391.

[26]王曉林，駱世軍.羥基磷灰石生物微晶玻璃在骨關(guān)節(jié)結(jié)核骨缺損的應(yīng)用[J].黑龍江醫(yī)藥科學(xué)，1999，2(3):102.

[27]張聞力，劉 浩，李壇珠.醫(yī)用硫酸鈣人工骨在脊柱結(jié)核手術(shù)中的應(yīng)用[J].中國矯形外科雜志，2007，15(9):652.

[28]李壇珠，劉 浩，張聞力，等.Osteoset人工骨加自體骨移植治療胸腰椎脊柱結(jié)核與自體骨移植的比較[J].中國組織工程研究與臨床康復(fù)，2008，12(1):85.

[29]孟 丹，謝秋菲.新型殼聚糖微球/磷酸鈣骨水泥的動物體內(nèi)植入研究[J].北京大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版)，2009，141(11):80.

[30]孟曉林，時和同.緩釋抗結(jié)核藥佐治脊柱結(jié)核合并巨大冷膿腫[J].Bengbu Med Coll，2001，26(2):148.