新版GMP下膠塞清洗機合規性改造探討

練美華

（上海新亞藥業有限公司新亞制藥廠，上海201209）

0 引言

新版GMP的頒布，對無菌藥品生產工藝有了更加嚴格的規定，對其設備也有了更高的要求。在無菌藥品生產中，物料、與物料直接接觸部分的容器和密封組件首先以適當的方式分別滅菌或除菌，然后組合到一起。在組合完成之前，每個部分通常都要接受不同程度的滅菌處理。該生產工藝的每一個步驟均要驗證，并對其進行過程控制。任何一個工序發生錯誤，都將導致產品的污染。然而，膠塞清洗是無菌控制的重要環節之一，膠塞作為關鍵的內包材，是直接藥品接觸包材，要求更加嚴格。本文以新版GMP為切入點，從數據采集系統及密碼管理、箱體檢漏功能、滅菌與管路3方面探討了膠塞清洗機改造的合規性。

1 數據采集系統及密碼管理

1.1 數據采集系統

膠塞清洗機在無菌藥品生產中起著關鍵作用，是保證藥品無菌的前提，而控制無菌的手段之一即控制溫度，以達到可靠滅菌的目的。在膠塞清洗機中，膠塞滅菌溫度的穩定性、準確性成為保證無菌的前提。

通常滅菌參數的控制是通過采集設備數據后并進行分析來實現的，同時也為滅菌驗證提供依據。一般通過儀表、PLC或PID進行數據傳輸，而溫度則通過溫度探頭來實現數據采集，最后計算機終端利用相應軟件進行數據的分析處理，生成圖譜，從而對設備進行有效的控制。

上述條件的完成需要對原有的膠塞清洗機進行技術改造。通過對內部PLC和控制程序進行修改，來實現在控制溫度的同時進行溫度的數據傳輸，使其能穩定有效、迅速直觀地反映在操作人員面前，從而方便工作人員對生產工藝調節、生產包材批次管理、偏差原因分析等現場及后期數據進行管理。

1.2 三級密碼管理

三級密碼管理控制屏如圖1所示。根據新版GMP要求，設備應有完整維護保養記錄、電子記錄及簽名記錄的功能。其中，簽名記錄基于設備三級密碼技術，將密碼進行操作人員、維修人員和管理人員3級分類：

（1）操作人員只需負責啟動、停止運行，以簡單、直接、模塊式的操作方式進行操作，減少人為錯誤操作的風險，從而保證批次生產工藝的穩定性，并對設備風險點及偏差原因進行分析。

（2）維修人員只有調試設備的權限，卻無權更改、刪除數據，以保證數據的不可變更性，進而保證原始記錄的真實性和準確性。

（3）管理人員有最高權限，對生產任務的數據進行追溯，對操作人員及調試記錄進行管理，以滿足生產部門對設備、工藝的參數設置。

上述條件的完成需要對原有的膠塞清洗機進行三級密碼管理的技術改造，從而滿足新版GMP的電子記錄的要求，達到數據的可追溯性。

2 箱體檢漏功能

新版GMP附錄1第七十一條明確要求：滅菌工藝中包括抽真空操作的，應當定期對腔室作檢漏測試。這就要求膠塞清洗機應具備真空檢漏功能。真空檢漏的目的是為了更好地證明箱體的密閉性，減少風險。

檢漏功能是在空載情況下抽真空，停止10m in后查看真空度，并與停止抽氣前的真空度對照。設備真空度的極限為-93 kPa，穩定后超過10m in可接受的泄漏率為0.13 kPa/m in。真空檢漏作業提示屏如圖2所示。

為實現此功能，需對原有的膠塞清洗機進行改造，增加部件：Fx2n-5A模塊、ST-200壓力傳感器、PT100/0-400溫度探頭，以上部件安裝完成后再對原程序進行修改。圖3為溫度與壓力曲線顯示屏，通過壓力傳感器測定箱體內的真空壓力，同時通過溫度探頭進行溫度的測定。由圖3可知，溫度與壓力成明顯的比例關系。根據所形成的溫度與壓力曲線，能夠更清晰地分析設備的工藝狀況，若能及時糾偏，就可以在更好地控溫操作的同時檢測箱體是否泄漏，以減小風險。由于人的視覺無法發現腔體泄漏，因此就無法評定腔體是否泄漏，這樣就會對無菌生產造成破壞，導致產品污染。在這種情況下，生產的產品不可能具有穩定性、均一性，更不可能成為合格的產品。

3 滅菌與管路

新版GMP強調無菌生產設備應具有滅菌功能，所以需對原有的膠塞清洗機進行管道工藝改造，以達到需滅菌部分腔體、管路均可滅菌的目的。把原有的蒸汽閥挪到上部，這樣就可實現對進氣管道滅菌的同時也對箱體滅菌的目的。

對膠塞清洗機管路進行技術改造，將原有進注射用水、純化水的氣動球閥改為氣動隔膜閥，以避免產生死水的風險點，并將原有純化水和注射用水設備分別設置獨立進水，以避免交叉污染。此外，還可以增加新風管道，改變原有取風，從膠塞暫存間取A級新風，來減少新風污染的風險。圖4為改造后的膠塞清洗機管路。

4 結語

本文以新版GMP為切入點，從數據采集系統及密碼管理、箱體檢漏功能、滅菌與管路3方面探討了膠塞清洗機改造的合規性。通過上述工藝的改進，使膠塞清洗機更好地滿足了穩定運行與滅菌的要求。

膠塞清洗機的不斷完善，促使其在無菌藥品生產中需要進行關鍵風險控制。膠塞清洗機以它獨有的準確、潔凈、自動化特點，應用于無菌制劑生產領域，減少了生產環節中可能出現的問題，生產出了更加合格的產品，使無菌制劑產品達到了更高的要求。

［1］國家衛生部.藥品生產質量管理規范（2010年修訂）［S］.北京：人民衛生出版社，2011

［2］國家食品藥品監督管理局.藥品GMP指南·無菌藥品［M］.北京：中國醫藥科技出版社，2011