膿毒癥休克與血清氨基末端B型利鈉肽前體研究進展

商 娜，張源波，周榮斌，楊 萌

1988年，日本學者Soudoh等［1］首次在豬腦中發現B型利鈉肽 (BNP)。1995年，Hunt等［2］第1次對N－末端B型利鈉肽前體 (NT－proBNP)進行了描述。BNP是一種在心室中合成的神經激素，在心臟則主要由心室肌細胞釋放，它的分泌是在心室壓力增高的情況下由BNP前體原 (preproBNP)被酶分解出來，preproBNP最終分解為BNP和NT－proBNP。大部分BNP主要由左心室分泌。BNP基因存在于1號染色體短臂的末端，BNP前體 (proBNP)基因翻譯加工合成proBNP，在心肌細胞受到容量負荷和壓力負荷增高時，非活性proBNP裂解為活性BNP和非活性NT－proBNP［3］。兩者均具有擴血管、利鈉、利尿、抑制腎素－血管緊張素－醛固酮系統的作用。與BNP相比，NT－proBNP的t1/2較長，在血液中濃度穩定，且僅通過腎臟排泄。近年來，NT－proBNP作為疾病預后和危險分層的重要指標已被廣泛應用于指導膿毒癥休克患者的治療和預后判斷。

1 NT－proBNP升高機制

1.1 心肌功能受損 心肌損傷是膿毒癥的常見并發癥，發生率約為50%［4］，病死率可高達70% ～90%［5］。1951年，Waisbren［6］首先報道膿毒癥可導致心肌抑制，特征為收縮功能損害，心臟擴大、射血分數下降、對容量負荷收縮反應差等。Parker等［7］認為膿毒癥休克引起的心肌抑制與通常的感染性休克患者血流動力學變化不同，常伴有左心室功能下降。大約有50%的嚴重膿毒癥和膿毒癥休克患者會發生左心室功能受損。NT－proBNP大部分由心室肌細胞在壓力負荷和容量負荷過度或心室擴張時釋放，膿毒癥導致的雙心室的擴張使NT－proBNP升高。Chua等［8］首次發現膿毒癥休克患者NT－proBNP顯著升高。Wolff等［9］比較了膿毒癥休克患者及非膿毒癥休克患者NT－proBNP水平的變化，發現膿毒癥休克患者NT－proBNP水平明顯升高，且與肌鈣蛋白Ⅰ (TnⅠ)水平呈正相關。膿毒癥休克時心肌細胞的損傷和壞死，血流動力學改變引起的心室擴張、心室充盈壓的升高均會導致NT－proBNP升高。因此膿毒癥休克被認為是NT－proBNP釋放的刺激因素。

1.2 炎性遞質和內毒素 Shor等［10］研究表明在心肌功能正常的膿毒癥休克患者NT－proBNP水平仍升高，可見心肌功能受損并非膿毒癥休克患者NT－proBNP升高的惟一機制。膿毒癥休克實質是全身炎癥反應綜合征 (SIRS)不斷加劇、持續惡化的結果。SIRS是多種炎性遞質及細胞因子〔腫瘤壞死因子α(TNF－α)、白介素6(IL－6)、花生四烯酸代謝產物、一氧化氮等〕釋放，呈典型“瀑布樣”快速放大效應。Wittllaut等［11］研究顯示膿毒癥中IL－6水平是心力衰竭時的100倍，IL－6通過刺激心肌細胞BNP基因的表達使NT－proBNP分泌增加。另外，膿毒癥休克時炎性遞質通過不同的信號路徑導致NT－proBNP的滅活減少［12］，NT－proBNP水平升高。許多研究顯示，炎癥反應獨立于血流動力學及心功能變化引起NT－proBNP/BNP的升高［13－14］。此外，脂多糖能夠直接上調BNP基因，血管活性藥物、缺血/缺氧損傷等都能對BNP基因進行誘導調節，從而使NT－proBNP水平升高［15］。

2 NT－proBNP在膿毒癥休克中的臨床應用

2.1 NT－proBNP對膿毒癥休克死亡風險的預測價值 膿毒癥休克患者的 NT － proBNP 水平明顯升高［16－17］，Hoffmann 等［18］對57例膿毒癥休克患者的研究顯示，35%存在左室射血分數(LVEF)下降，NT－proBNP對患者存活率有很好的預測價值。Brueckmann等［19］研究顯示，NT－proBNP水平是病死率的獨立預測因子，NT－proBNP＞1 400 pg/L的患者病死率顯著增高。NT－proBNP水平與急性生理和慢性健康狀況評分系統Ⅱ (APACHEⅡ評分)有很好的相關性，甚至優于APACHEⅡ評分，與 ICU內患者的死亡風險密切相關［20］。Mokart等［21］對膿毒癥休克的癌癥患者進行的研究認為，NT－proBNP能夠對膿毒癥休克患者進行危險程度分層，第1個24 h內NT－proBNP水平和ICU病死率呈獨立相關，可在24 h內預測高?；颊叩乃劳鲲L險。NT－proBNP的預測作用及相應截點值的判斷尚需大規模的臨床試驗證據。目前，危重病的死亡風險預測主要依據相關評分系統如APACHEⅡ評分、序貫器官衰竭估計 (SOFA)評分等，敏感性低、計算復雜。因此，生物學標志物BNP/NT－proBNP具有廣闊的臨床應用前景［22－24］。

2.2 NT－proBNP對休克的鑒別診斷 膿毒癥休克是膿毒癥情況下所特有的，與其他類型休克的血流動力學變化有明顯不同。主要特點為:體循環阻力下降，心輸出量正?；蛟龆啵窝h阻力增加，組織有效血流灌注減少等。Wolff等［9］研究發現膿毒癥休克患者NT－proBNP水平明顯高于非膿毒癥休克患者，NT－proBNP可作為膿毒癥休克和非膿毒癥休克的鑒別工具，具有較高的靈敏度和特異度，且當 NT－proBNP為4 000 pg/L時價值最大。然而有關NT－proBNP的鑒別閾值仍需大規模的臨床研究。

2.3 NT－proBNP對膿毒癥休克治療的指導意義 目前膿毒癥休克的治療依據 Rivers等［25］提出的早期目標指導治療(EGDT)方案進行。通過積極液體復蘇力求在6 h內達到復蘇目標:中心靜脈壓 (CVP)8～12 mm Hg(機械通氣時12～15 mm Hg;1 mm Hg=0.133 kPa);平均動脈壓 (MAP)≥65 mm Hg;尿量≥0.5 ml·kg－1·h－1;中心靜脈血氧飽和度(ScvO2)≥70%或混合靜脈血氧飽和度 (SvO2)≥65%。容量復蘇的評估指標目前主要依靠有創操作獲得，且有一定的滯后性。Yamanouchi等［26］研究了NT－proBNP與前負荷的相關關系，顯示NT－proBNP與心臟指數 (CI)和全心舒張末期容積指數 (GEDVI)呈正相關，在容量復蘇的早期判斷、指導治療及風險預測方面有一定價值。血液透析患者通過監測NT－proBNP水平結合其他評估指標能夠準確評估患者容量負荷，減少臨床表現不典型時造成的容量負荷過高或過低［27］。由于NT－proBNP受年齡、性別、體質指數、腎功能［28］等因素影響，所以預測準確性方面仍有待商榷。

3 結語

膿毒癥休克的早期積極干預及預后評估一直備受關注，尋找一種簡便迅速的評估指標評估膿毒癥休克患者的預后或死亡風險是急危重病領域研究的目標之一。NT－proBNP在膿毒癥休克中的臨床應用已成為研究熱點并顯示出一定的優勢，更為深入的機制探討及臨床試驗有待于大規模展開。

1 Soudoh T，Minamino N，Kangawa K，et al.C－type natriuretic peptide(CNP):a new member of natriuretic peptide family identifiend in porcine brain ［J］.Biochem Biophys Res Commun，1990，168(2):863－870.

2 Hunt PJ，Yandle TG，Nicholls MG，et al.The amino－terminal portion of pro－brain natriuretic peptide(Pro－BNP)circulates in human plasma［J］.Biochem Biophys Res Commun，1995，214(3):1175 －1183.

3 de Denus S，Pharand C，Williamson D.Brain natriuretic peptide in the management of heart failure:the versatile neurohormone ［J］.Chest，2004，125(2):652－668.

4 Vieiilard－Baron A，Caille V，Charron C，et al.Actual incidence of global left ventricular hypokinesia in adult septic shock［J］.Crit Care Med，2008，36(6):1701－1706.

5 Flierl MA，Rittirch D，Huber－Lang MS，et al.Molecular events in the cardiomyopathy of sepsis［J］.Mol Med，2008，14(5/6):327－336.

6 Waisbren BA.Bacteremia due to gram－negative bacilli other than the Salmonella:a clinical and therapeutic study［J］.AMA Arch Intem Med，1951，88(4):467－488.

7 Parker MM，McCarthy KE，Ognibene FP，et al.Right ventricular dysfunction and dilatation，similarto left ventricular hanges，charterize the cardiac depression of septic shock in humans［J］.Chest，1990，97(1):126－131.

8 Chua G，Kang－Hoe L.Marked elevations in N－terminal brain natriuretic peptide levels in septic shock ［J］.Crit Care，2004，8(4):248－250.

9 Wolff B，Haase D，Lazarus P，et al.Severe septic inflammation as a strong stimulus of myocardial NT－pro brain natriuretic peptide release［J］.International Journal of Cardiology，2007，122(2):131 －136.

10 Shor R，Rozenman Y，Bolhinsky A，et al.BNP in septic patients without systolic myocardial dysfunction ［J］.Eur J Intern Med，2006，17(8):536－540.

11 Wittllaut R，Busch C，Frallnberger P，et al.Plasma atrial natriuretic peptide and brain natriuretic peptide are increased in septic shock:Impact of interleukin－6 and sepsis associated left ventricular dysfunction［J］.Intensive Care Med，2003，29(10):1696－1702.

12 陶搖飛，鄧烈華，姚華國，等.膿毒癥患者心功能障礙的發病機制 ［J］.醫學綜述，2012，18(4):538－541.

13 葉劍飛，戴宇翔，黃浙勇，等.急性冠脈綜合征患者氨基末端腦鈉肽前體水平檢測及臨床意義分析 ［J］.中國全科醫學，2011，14(6):1905.

14 McLean AS，Huang SJ，Hyams S，et al.Prognostic values of B －type natriuretic peptide in severe sepsis and septic shock ［J］.Crit Care Med，2007，35(4):1019－1026.

15 Hohensinner PJ，Rychli K，Zorn G，et al.Macrophage－modulating cytokines predict adverse outcome in heart failure［J］.Thromb Haemost，2010，103(2):435 －441.

16 Januzzi JL，Morss A，Tung R，et al.Natriuretic peptide testing for the evaluation of critically ill patients with shock in the intensive care unit:a prospective cohort study［J］.Crit Care，2006，10(1):R37.

17 Roch A，Allardet－Servent J，Michelet P，et al.NH2 terminal probrain natriuretic peptide plasma level as an early marker of prognosis and cardiac dysfunction in septic shock patients［J］.Crit Care Med，2005，33(5):1001－1007.

18 Hoffmann U，Brueckmann M.A new language of natriuretic peptides in sepsis?［J］.Crit Care Med，2008，36(9):2686－2687.

19 Brueckmann M，Huhle G，Lang S，et al.Prognostic value of plasma N －terminal pro－brain natriuretic peptide in patients with severe sepsis［J］.Circulation，2005，112(4):527 －534.

20 鄭丹.膿毒癥患者血漿腦鈉肽值的變化及臨床意義［J］.現代實用醫學，2012，24(1):817－818.

21 Mokart D，Sannini A，Brun JP，et al.N－terminal pro－brain natriuretic peptide as an early prognostic factor in cancer patients developing septic shock ［J］.Crit care，2007，11(2):R37.

22 吳軍，張源源，劉澤，等.老年膿毒性休克患者血漿腦鈉肽水平的臨床意義［J］.中華老年多器官疾病雜志，2010，9(5):409－411.

23 Sturgess DJ，Marwick TH，Joyce C，et al.Prediction of hospital outcome in septic shock:a prospective comparison of tissue Doppler and cardiac biomarkers［J］.Crit Care，2010，14(2):R44.

24 Wang F，Wu Y，Tang L，et al.Brain natriuretic peptide for prediction of mortality in patients with sepsis:a systematic review and meta－analysis［J］.Critical Care，2012，16(3):R74.

25 Rivers E，Nguyen B，Havstad S，et al.Early goal－ directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock ［J］.N Engl J Med，2001，345:1368－1377.

26 Yamanouchi S，Kudo D，Endo T，et al.Blood N －terminal proBNP as a potential indicator of cardiac preload in patients with high volume load［J］.Tohoku J Exp Med，2012，221(3):175－180.

27 Sheen V，Bhalla V，Tulua－Tata A，et al.The use of B－type natriuretic peptide to assess volume status in patients with end－stage renal disease ［J］.Am Heart J，2007，153(2):244.

28 Luchner A，Mockel M，Spanuth E，et al.N－terminal pro brain natriuretic peptide in the management of patients in the medical emergency department(PROMPT):correlation with disease severity，utilization of hospital resources，and prognosis in a large，prospective，randomized multicentre trial［J］.European Journal of Heart Failure，2012，14(3):259－267.