歐盟獸藥注冊管理體系初探

劉艷華，郭 輝，王學偉，郭桂芳，楊大偉，郭筱華，段文龍，梁先明

(中國獸醫藥品監察所，北京100081)

歐盟獸藥注冊管理體系是隨著歐盟的發展而變化發展的。針對上世紀50年代末60年代初的“反應停(沙利度胺片)”事件，1965年歐洲共同體頒布了第一個藥品指令65/65/EEC，對成立之初的藥品生產和流通進行了一系列規定。隨著歐洲共同體由經濟合作組織逐步向政治經濟聯盟的過渡，1993年11月《歐洲聯盟條約》生效，歐洲共同體演化為歐洲聯盟。為促進成員國統一藥品市場的形成，協調藥品的注冊管理，同時降低在成員國分別注冊的費用，根據法規(EEC)No 2309/93，1993年7月建立歐洲藥品評價局(European Agency for the Evaluation of Medical Products，EMEA)，總部設在倫敦。2004年3月，法規(EC)No 726/2004將其更名為歐洲藥物管理局(European Medicines Agency，EMA)，負責歐盟藥品的評價、監管和預警[1]。通過介紹歐盟獸藥注冊管理體系，思考我國現行獸藥注冊管理體系存在的問題并提出建議，以提升我國獸藥注冊管理水平，確保獸藥安全。

1 立法基礎

歐盟法律是與各成員國法律平行執行的獨立法律，在很多領域高于成員國法律，如適用于獸藥注冊的法律法規。目前涉及獸藥的法律按效力主要分兩類，一類為歐盟法律的框架如法規、指令和決定。法規對成員國具有直接效力，一經頒布即適用于各成員國，有全面約束力。指令公布后，成員國須通過本國立法程序，納入國內的法規。決定具有特定性，僅對針對方有約束力，對制定的事項具有直接效力。另一類主要起協調作用，如指導原則、建議和意見。不具有法律約束力，是對某個問題未能達成一致意見時向成員國提出的建議，作為歐盟立法趨勢和政策導向。如指導原則，不具有法律效力，但被視為統一的歐盟共識，有助于開發和評價獸藥。

2001年10月，歐盟委員會發布提案修訂藥物監管體制的立法:法規(EEC)No 2309/93制定人用藥和獸用藥的集權審批程序;指令2001/82/EC和2001/83/EC制訂人用藥和獸用藥的共同體法典，如上市注冊、生產和銷售等條款。2004年3月，歐盟理事會和歐洲議會接受修訂的立法:法規(EC)No 726/2004替代(EEC)No 2309/93、指令2004/27/EC修訂指令2001/83/EC人用藥物和指令2004/28/EC修訂指令2001/82/EC獸用藥物。2007年6月，通過法規(EC)No 658/2007，其作為法規(EC)No 726/2004的補充，提供了違反歐盟法規的刑事處罰。

2 管理機構

EMA現已發展成為綜合性的科學評價實體，有獨立的財政，資金來自歐盟財政撥款和EMA對外提供的服務費用，全職工作人員超過600人。

2.1 組織結構 管理委員會是EMA的管理機構，負責預算和監管規劃、任命執行董事，并監管工作的實施。執行董事是EMA的法定代理人，負責所有業務、人員編制和年度工作計劃。工作人員負責藥物評價和安全性監控等行政程序方面的事宜。7個獨立的專業委員會負責不同領域的科學評價:人用藥委員會(Committee for Medicinal Products for Human Use，CHMP)、藥物警戒風險評估委員會(Pharmacovigilance Risk Assessment Committee，PRAC)、獸用藥委員會(Committee for Medicinal Products for Veterinary Use，CVMP)、罕用藥委員會(Committee for Orphan Medicinal Products，COMP)、植物藥委員會(Committee on Herbal Medicinal Products，HMPC)、兒科用藥委員會(Paediatric Committee，PDCO)和先進療法委員會(Committee for Advanced Therapies，CAT)，由歐盟和歐洲經濟區-歐洲自由貿易聯盟(EEA-EFTA，包括冰島、列支敦士登和挪威)主管當局推薦的4500多位專家組成。

2.2 CVMP CVMP負責擬定獸用藥問題的建議:(1)負責集權注冊或國家注冊程序中獸藥的初步評價;負責注冊后獸藥的管理。互認和分權注冊程序中負責仲裁注冊問題產生的分歧。(2)核心業務是建立動物源性食品(包括奶制品、肉、蜂蜜等)的最大殘留限量，獸藥中藥理活性物質在允許上市前必須建立限量。(3)聯網各成員國獸藥主管當局的網絡，監管已注冊獸藥的安全性，與獸藥行業保持密切合作。(4)在歐盟范圍內的藥物警戒體系中密切監控潛在的安全因素，必要時，可向歐盟委員會建議獸藥注冊利益風險發生的改變，或推遲上市/撤市。(5)其他如為研發新獸藥提供幫助;制訂行業管理的指導原則;協調與其他國際組織的管理要求等。CVMP現有藥效評價、環境風險評估和免疫評價等7個工作組和其他組織若干。

EMA現已建立質量方針、規章制度、內控標準、財務管理和人事管理等運行原則和細則，并從法律層面規定在其網站公布7個科學委員會的決定、預算、賬目和合同等管理信息。

3 注冊程序

主要有集權、國家、互認和分權4種注冊程序，對申報資料的要求相同。

3.1 集權注冊程序(Centralised Authorization Procedure)EMA負責集權注冊，公司遞交單一的注冊申請，一旦歐盟委員會批準，在歐盟和EEA-EFTA市場均有效。強制執行集權注冊的藥品種類:(1)治療人體免疫缺陷/艾滋病、癌癥、糖尿病、神經性退行性疾病、自動免疫和其他免疫缺陷病、病毒性疾病;(2)用于促生長和提高產量的獸藥;(3)通過生物技術如基因工程制備的藥物;(4)先進療法藥物，如基因治療、體細胞治療或組織工程的藥物;(5)官方指定的“罕見病用藥”。不在此范圍內的藥物，公司也可選擇集權注冊，只要藥物具有明顯的療效、科學或技術上有創新、或有利于公眾和動物健康。

集權注冊前，申請人至少提前6個月進行預申請，EMA確認其申請資格并配置注冊編號。技術評審期限210日，分為2個階段:第一階段120日，CVMP形成問題清單反饋給申請人。評審計時停止，啟動申請人補充資料計時6個月，必要時延長至1年;同時進行注冊獸藥的GMP/GLP的檢查。第二階段90日，根據提交的補充資料、GMP檢查等情況，CVMP做出是否允許上市的建議。若建議上市，則提交至歐盟委員會和常委會，由常委會做出歐盟上市的最終授權，行政審批時限為90日。

3.2 國家注冊程序(National Authorization Procedures) 不屬于集權注冊范圍內的藥物，申請人可選擇國家注冊，獲得單一成員國境內的上市許可。國家注冊是互認注冊的基礎，對已在其他成員國進行國家注冊的獸藥，應進行互認注冊的申請。成員國均有各自的注冊程序，可參見主管當局網站如www.vmd.gov.uk、www.anmv.afssa.fr等，其技術評審時限均為210日。

3.3 互認注冊程序(Mutual-recognition Authorization Procedure) 已獲一個成員國上市許可的獸藥，可向其他成員國申請互認注冊。申請人至少提前3個月向有關成員國(Concerned Member State，CMS)進行預申請，通過可獲注冊編號。申請人遞交申報資料時，應附主報告成員國(Rapporteur Member State，RMS-已注冊的國家)的評估報告。

技術評審期限為90日，CMS將評審意見發送至RMS或其他互認注冊的CMS。如果沒有實質分歧，則由RMS告知申請人結論，并對產品的特性概要(summary of product characteristic，SPC)、說明書和標簽等進行更新。如果有分歧，則召開 CMD(v)(Mutual Recognition＆Decentralised Procedures-Veterinary，EMA下設協調機構，負責成員國對互認或分權注冊中評價報告、SPC、標簽或說明書“潛在的嚴重危害人、動物和環境”等評價產生的分歧進行協調。)會議，在60個工作日內采取措施盡可能達成一致意見。若仍不能達成一致，則提交CVMP仲裁。

3.4 分權注冊程序(Decentralised Authorization Procedure) 可在多個成員國同時進行申請，前提是該藥尚未在歐盟范圍注冊。成員國可“同時”做出上市許可的決定。至少提前3個月向RMS(可自主選擇)遞交預申請，通過可獲注冊編號，并由 RMS通知CMS。

技術評審期限為210日，分為2個階段:第一階段105日，由RMS形成問題清單1發送至申請人和CMS。評審計時停止，啟動申請人補充資料計時3個月，必要時延長至6個月。第二階段90日，RMS對補充材料進行評審，并形成問題清單2發送至申請人和CMS，申請人回應，RMS將回應的評價發送至申請人和CMS。如果沒有實質分歧，則由RMS告知申請人結論，并對SPC、說明書和標簽等進行更新。如果有分歧，則召開CMD(v)會議;若仍不能達成一致，則提交CVMP仲裁。意見一致的成員國可在仲裁結果出來之前批準上市。

3.5 其他

3.5.1 加速程序(Accelerated procedures) 由法規(EC)No 726/2004提出，目的是使安全、有效、質量可控的獸藥盡快上市。若EMA同意加速注冊，則技術評審的時限將縮減至150日。

3.5.2 仲裁程序(Referral procedures) 成員國對某個獸藥的注冊達不成一致意見時，可提交至EMA仲裁，屬于集權程序的特殊形式。由歐盟委員會、成員國或注冊企業提交，原因或是成員國意見出現分歧或站在歐盟立場上考慮有必要，由CVMP對藥物重新進行評審，形成對各成員國均有約束力的決定。

4 注冊資料

根據EMA網站免費提供的指導原則進行獸藥研發，提交注冊資料。要求安全和殘留試驗單位具GLP資質認證，有效性或臨床研究單位具有GCP認證，生產加工企業具有GMP認證。

根據指令2009/9/EC，提交的注冊資料按藥物類別有所不同，化學藥物需要提交的內容包括總結、藥學、安全和殘留、非臨床和臨床研究4部分;免疫制品需要提交的內容包括總結、質控、安全、有效性(實驗室和田間)研究4部分。按創新藥和仿制藥不同，注冊資料要求又有所不同，創新藥要求提供全套研究資料，仿制藥要求提供資料證明物質基礎相同，若提供生物等效性試驗資料則可不提供安全、殘留或臨床試驗資料。但無論創新藥還是仿制藥均須提供詳細的環境評估資料。

為鼓勵針對小物種、較少使用獸藥的研發，EMA對蜜蜂用藥、漁用藥等注冊資料給予部分減免，并提供免費技術咨詢、降低注冊費用等優惠，此類藥的市場獨占期也由一般創新藥的10年延長至13年。

5 上市許可后的管理

歐盟獸藥實行上市許可和生產許可持有人相分離的市場準入制度，上市許可持有人可以將獸藥的生產委托給生產許可持有人，上市許可持有人對獸藥上市后發生的民事、賠償及安全責任等全面負責。

歐盟新獸藥上市許可的有效期為5年，上市許可持有人須定期向原核發主管當局報告安全性數據資料，且必須在有效期滿前6個月申請再注冊，若獲益大于風險則給予再注冊。一旦獲得再注冊，則該藥的上市許可為永久有效，除非主管當局考慮獸藥警戒原因，要求5年后重新進行再注冊。

歐盟建有獸藥警戒系統，涵蓋EMA、各主管當局和制藥業的數據網絡和數據庫管理體系，共享獸藥不良反應報告和評估等信息，尤其是對靶動物、使用者和消費者的影響。同時監控未發現的副作用、標簽外用藥、休藥期的可行性和使用后對環境帶來的潛在危害等其他信息。

此外，法規(EC)No 726/2004規定若上市許可后3年內無產品銷售，或曾上市銷售過但已連續3年無產品銷售，則該許可作廢，稱為落日條款(Sunset Clause)。顧及公眾健康和社會需求時，可對該條款給予豁免。

6 思考和建議

綜上，歐盟獸藥注冊管理具有體系相對完善、專業化和信息公開化程度較高等特點，我國的獸藥注冊[2-3]與歐盟注冊管理理念相同，均要求獸藥安全、有效、質量可控，且以 GCP、GLP和 GMP法規為基礎。但由于國情和獸藥監管發展狀況的不同，我國現行的獸藥注冊管理尚需進一步完善:

一是健全法律法規和配套規章。目前我國開展獸藥評審的基礎是2004年國務院制定的《獸藥管理條例》和農業部令第44號《獸藥注冊辦法》，隨著行業的發展和科技水平的提高，獸藥研發的認知和實踐逐步深入，獸藥注冊的法律法規亟需修訂和完善，GLP和GCP等配套規章也應盡早出臺;且注冊管理與技術指導原則的覆蓋面不足，需要建立常態化的制修訂制度，完善獸藥技術規范體系，逐步與國際接軌。

二是遵循研發規律，更新評審理念，提高評審能力。在我國獸藥研發薄弱的現實情況下，不應一味照搬國外技術標準，應結合國情進行轉化，按獸藥研發規律劃分新獸藥類別，區分原研藥和仿制藥，按研發規律進行技術要求和注冊資料的提供。在藥品質量不是檢驗而是生產出來，現已上升為“質量源于設計”的理念下，獸藥評審也不應一味強調對中間體和終產品的檢查，應強化對產品和生產過程的認識，提高產品的風險防控意識，提升評審質量。

三是做好獸藥注冊與生產的無縫銜接。新獸藥注冊存在部分申請人為注冊而注冊，不急于產業化的現象，目前尚未進行注冊產品中試生產現場核查和在線抽樣，導致注冊產品真實性無從考證，造成注冊產品久不上市的怪象;同時存在上市產品的實際工藝與申報工藝不一致的現象，導致上市產品與注冊產品質量不一致，因此應加強注冊和生產銜接的監管，增大處罰力度形成足夠的震懾力。

四是加強上市后獸藥的監管與再評價。相對于獸藥的整個生命周期，獸藥上市后的再評價、不良反應監測和藥物警戒系統等同等重要，但目前我國獸藥注冊在這些方面存在嚴重缺位，應盡快建立我國獸藥的警戒網絡，建立產品的退市機制，切實保障獸藥對靶動物、使用者、消費者和環境的安全。

五是拓展評審的服務職能。評審服務從研發前期介入，引入常態化的咨詢服務機制，就產品、研究中存在的問題和注意的環節等進行溝通、交流，以規避研發風險;評審技術內容、導向等信息及時、有效的公開，引導研發少走彎路，最大限度地接受公眾的監督，從而確保行業有序、健康的發展。

[1]http://www.emea.europa.eu/ema/[EB/OL].[2013-04-02].

[2]中華人民共和國國務院令第404號.獸藥管理條例[Z].2004.

[3]農業部令第44號.獸藥注冊辦法[Z].2004.