尿酸與脂肪細(xì)胞的關(guān)系研究進(jìn)展

謝 華，孫建琴

尿酸是體內(nèi)嘌呤代謝的終產(chǎn)物，人類因缺乏尿素酶，尿酸水平比較高，這被認(rèn)為是生物進(jìn)化的結(jié)果[1]。尿酸是體內(nèi)強(qiáng)的抗氧化劑，較之維生素C要強(qiáng)大幾倍。但是近十幾年的研究提示升高的血尿酸水平是各種慢性疾病的危險(xiǎn)因素，包括高血壓、心血管疾病、腎臟疾病，并與代謝綜合征中的各個(gè)組分均有關(guān)，其中肥胖特別是腹型肥胖與高尿酸血癥關(guān)系密切[2-3]。高尿酸血癥被認(rèn)為是肥胖和高胰島素血癥的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，而肥胖時(shí)脂肪細(xì)胞中的氧化應(yīng)激與慢性炎癥引起的脂肪因子和炎性因子不平衡則是肥胖相關(guān)胰島素抵抗和心血管疾病發(fā)展的主要機(jī)制[4-5]。鑒于高尿酸血癥和肥胖時(shí)體內(nèi)代謝之間的相互影響，本文就尿酸與脂肪細(xì)胞之間的關(guān)系進(jìn)行綜述，為進(jìn)一步研究肥胖合并高尿酸血癥的發(fā)病機(jī)制提供思路。

1　尿酸的代謝和生理功能

尿酸是人體內(nèi)細(xì)胞分解的核酸和食物嘌呤代謝的終產(chǎn)物，其中食物嘌呤僅占尿酸生成的1/3。尿酸是一種無(wú)色無(wú)味的弱有機(jī)酸。pH值為5.0～6.0,在水中溶解度較低，不超過(guò)15 mg/dl。黃嘌呤氧化酶是尿酸生成的關(guān)鍵酶。每日產(chǎn)生的尿酸大部分經(jīng)腎臟隨尿液排出體外，其余經(jīng)肝膽排入腸腔后被細(xì)菌分解為氨隨糞便排出[6]。以往認(rèn)為尿酸在人體內(nèi)沒(méi)有任何的生理功能，但近年研究表明尿酸并不是一種沒(méi)有功能的代謝產(chǎn)物，而是人體抗氧化體系的主要組成部分。尿酸是很強(qiáng)的抗氧化劑，可與超氧陰離子、過(guò)氧化氫、羥基離子反應(yīng)，特別是過(guò)氧亞硝酸鹽陰離子結(jié)合，清除細(xì)胞內(nèi)的自由基，從而減輕細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷[7]。

2　肥胖合并高尿酸血癥的流行現(xiàn)況

目前現(xiàn)有的資料均顯示高尿酸與肥胖密切相關(guān)，正常尿酸水平人群中超重者占20.8%，肥胖者占15.2%，而高尿酸血癥人群則分別為40.1% 和31.3%。在體質(zhì)指數(shù)(BMI)<25.0 kg/m2的人群中高尿酸血癥的患病率為17.8%,而BMI ≥25.0 kg/m2的人群為37.1%，后者為前者的2倍以上[8]。對(duì)健康體檢人群的研究也顯示，無(wú)論男女高尿酸血癥人群的肥胖發(fā)生率均較正常尿酸人群要高，同時(shí)尿酸和肥胖之間呈顯著正相關(guān)[9]。越來(lái)越多研究還提示，肥胖中的腹型肥胖與尿酸的關(guān)系更為密切。在對(duì)699例糖尿病患者腹部脂肪與尿酸水平關(guān)系的研究中顯示，腹部脂肪面積與尿酸水平呈正相關(guān)，而皮下脂肪面積則與糖尿病患者尿酸不相關(guān)[10]。Matsuura等[11]報(bào)道腹型肥胖患者的尿酸排泄較皮下脂肪肥胖者要高，因此認(rèn)為腹部脂肪聚集與尿酸升高有關(guān)。另有報(bào)道痛風(fēng)患者腹部脂肪面積較健康人大，同時(shí)尿酸高排出的痛風(fēng)患者腹部脂肪面積較低排出的患者要大[12]。

3　尿酸對(duì)脂肪細(xì)胞的作用

許多學(xué)者認(rèn)為高尿酸血癥是繼發(fā)于肥胖和高胰島素血癥的現(xiàn)象，這是因?yàn)橐葝u素抵抗、肥胖時(shí)的代謝改變影響了尿酸的正常代謝。但是有時(shí)在高胰島素血癥之前就存在高尿酸血癥多年，這就很難把尿酸升高歸結(jié)于胰島素的作用。近年果糖可以誘導(dǎo)大鼠尿酸水平升高的試驗(yàn)表明，尿酸可能不僅是肥胖等慢性病的繼發(fā)結(jié)果[13]。已有研究認(rèn)為，尿酸可獨(dú)立于肥胖和高胰島素血癥來(lái)預(yù)測(cè)代謝綜合征[14]，這促使我們重新思考尿酸的作用。

2005年就有體外實(shí)驗(yàn)表明，尿酸可以直接導(dǎo)致血管平滑肌增殖，并通過(guò)血管內(nèi)皮細(xì)胞上的URAT1進(jìn)入細(xì)胞，激活核因子-κB(NF-κB)炎癥信號(hào)途徑，刺激炎性相關(guān)因子〔環(huán)氧化酶-2(COX-2)、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)〕釋放從而促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)，并促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞中細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)表達(dá)增加[15]，該研究顯示了尿酸對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的新機(jī)制。而該作者最新的研究則顯示，尿酸還可以直接作用于脂肪細(xì)胞引起脂肪細(xì)胞的炎癥反應(yīng)。將尿酸與3T3L-1前脂肪細(xì)胞培養(yǎng)后，尿酸可增加脂肪組織中MCP-1表達(dá)，同時(shí)脂肪細(xì)胞因子脂聯(lián)素產(chǎn)生則明顯減少。不僅在體外，在體內(nèi)即高尿酸血癥的代謝綜合征小鼠中也可觀察到脂肪組織中MCP-1表達(dá)增加和脂聯(lián)素減少,給予別嘌呤醇降低小鼠尿酸水平可減輕脂肪組織中MCP-1表達(dá)，并減輕尿酸引起的脂肪細(xì)胞中巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)和腫瘤壞死因子- a(TNF-a)升高[16]。URAT1是尿酸進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)體，其不僅在腎小管和血管內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)，在脂肪細(xì)胞中也有表達(dá)。可能因?yàn)橹炯?xì)胞中表達(dá)UART1,尿酸能進(jìn)入脂肪細(xì)胞內(nèi)引起炎癥反應(yīng)。另外給予過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體-γ(PPAR-γ)激動(dòng)劑羅格列酮?jiǎng)t可減輕尿酸所致脂肪細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，提示尿酸在脂肪細(xì)胞中的促炎癥反應(yīng)還涉及PPAR-γ信號(hào)途徑[17]。

雖然尿酸為抗氧化劑，但有研究認(rèn)為，在肥胖狀態(tài)下，尿酸則變?yōu)榇傺趸瘎⒅苯訁⑴c了脂肪細(xì)胞的增殖和ROS產(chǎn)生。Sautin等[18]研究顯示，小鼠脂肪細(xì)胞的分化與ROS產(chǎn)生及尿酸攝取有關(guān)，溶解的尿酸刺激成熟脂肪細(xì)胞中煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADPH)氧化酶活性增加及ROS產(chǎn)生。由尿酸刺激脂肪細(xì)胞中NADPH氧化酶依賴的ROS產(chǎn)生可導(dǎo)致MAP激酶p38和細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK1/2)的磷酸化，一氧化氮生物活性的下降，蛋白亞硝基化和脂肪氧化，過(guò)氧化物清除劑和NADPH氧化酶抑制劑可部分阻止這一反應(yīng)。前述的尿酸刺激脂肪細(xì)胞中MCP-1的反應(yīng)也是通過(guò)該途徑。脂肪細(xì)胞中的氧化應(yīng)激是肥胖和胰島素抵抗的主要原因，并且參與了心血管疾病的發(fā)生，因此脂肪細(xì)胞中高尿酸血癥誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激在肥胖發(fā)生發(fā)展中可能有著一定的作用。

4　脂肪細(xì)胞對(duì)尿酸的作用

脂肪細(xì)胞不僅儲(chǔ)存能量，而且是人體最大的內(nèi)分泌器官。脂肪細(xì)胞分泌的脂肪因子在能量代謝、肥胖發(fā)生中有著重要的作用。瘦素(leptin)、脂聯(lián)素(adiponection)、抵抗素(resistin)、內(nèi)臟脂肪素(visfatin)、炎性因子等與代謝性疾病相關(guān)的脂肪內(nèi)分泌激素均影響尿酸的代謝。研究發(fā)現(xiàn)，在肥胖患者中，除脂聯(lián)素水平下降外，其他脂肪因子的水平均較正常人升高。最新的專家共識(shí)提出：腹型肥胖是高尿酸血癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而脂肪因子在其中起了重要作用[19]。

4.1瘦素瘦素是體內(nèi)的肥胖基因，在肥胖人群中瘦素的表達(dá)顯著升高。在高尿酸人群中，瘦素的水平也與尿酸呈正相關(guān)，提示瘦素可能影響尿酸的代謝。瘦素會(huì)降低腎臟對(duì)尿酸的清除能力，而尿酸也會(huì)影響腎臟對(duì)瘦素的清除并增加瘦素基因的表達(dá)。瘦素對(duì)尿酸的作用還可通過(guò)高胰島素血癥和胰島素抵抗所實(shí)現(xiàn)：瘦素血癥促使胰島素抵抗發(fā)生，而胰島素抵抗時(shí)，由于糖代謝紊亂導(dǎo)致體內(nèi)嘌呤生成增加，從而使得尿酸生成增加。另外胰島素抵抗時(shí)，腎小管腎近曲小管的Na+/H+泵的活性亢進(jìn)，鈉離子重吸收增加，從而導(dǎo)致對(duì)尿酸的重吸收增加[20]。

4.2脂聯(lián)素脂聯(lián)素被認(rèn)為是細(xì)胞胰島素的增敏劑，肥胖患者存在胰島素抵抗且其脂聯(lián)素水平較正常者低。尿酸與脂聯(lián)素關(guān)系比較明確，在校正年齡、吸煙、飲酒、BMI、血壓、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、血脂后，脂聯(lián)素水平與血尿酸呈負(fù)相關(guān)[21]。另外當(dāng)脂聯(lián)素分泌受到抑制后，血管內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮生成減少，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，加重胰島素抵抗，進(jìn)一步引起尿酸水平升高。

4.3抵抗素抵抗素也是在腹部脂肪中高表達(dá)，其生物學(xué)效應(yīng)為胰島素抵抗的作用。有研究顯示其通過(guò)加重組織胰島素抵抗引起血尿酸水平升高。但是另有研究發(fā)現(xiàn)正常體質(zhì)量患者的抵抗素與血尿酸相關(guān)，但與超重和肥胖患者無(wú)關(guān)[22]。而在對(duì)心肌梗死患者的小樣本研究中認(rèn)為抵抗素與尿酸無(wú)關(guān)[23]。與內(nèi)脂素一樣，目前還沒(méi)有足夠證據(jù)表明抵抗素參與了高尿酸血癥的形成。

4.4內(nèi)脂素內(nèi)脂素是主要由內(nèi)臟脂肪分泌的脂肪細(xì)胞因子，與腹型肥胖密切相關(guān)，但是其與血尿酸關(guān)系還有待進(jìn)一步研究。有學(xué)者認(rèn)為內(nèi)脂素促進(jìn)內(nèi)臟脂肪堆積，并且具有模擬胰島素功能，因而促進(jìn)尿酸水平升高。但是Chen等[24]就內(nèi)脂素與代謝綜合征的各組分研究顯示，內(nèi)脂素僅與體質(zhì)量呈負(fù)相關(guān)，并未發(fā)現(xiàn)其與尿酸水平之間的關(guān)系。目前內(nèi)脂素與尿酸的研究較少，因此需要更多的研究確立兩者的關(guān)系。

4.5炎性因子增大的脂肪細(xì)胞，尤其是腹部脂肪細(xì)胞具有強(qiáng)大的分泌各種炎性因子的能力。炎性因子通過(guò)加速炎性細(xì)胞和血管細(xì)胞凋亡和壞死，促使合成尿酸所需的原料增加，從而導(dǎo)致尿酸水平升高。炎性因子還可激活氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致黃嘌呤氧化酶生成增加，引起血尿酸水平升高。另外這些炎性因子通過(guò)影響胰島素對(duì)葡萄糖以及脂肪的代謝作用引起胰島素抵抗，最終導(dǎo)致尿酸的生成和腎小管對(duì)尿酸的重吸收增加[17]。流行病學(xué)也證實(shí)，伴有高水平C反應(yīng)蛋白(CRP)的兒童更易發(fā)生高尿酸血癥，血尿酸水平隨著CRP水平增加而升高[25]。而在糖尿病患者中，尿酸水平與CRP呈負(fù)相關(guān)[26]。

5　小結(jié)

越來(lái)越多的研究表明，尿酸不僅是作為嘌呤代謝產(chǎn)物，在某種程度上其有類似細(xì)胞因子的促進(jìn)炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激的作用，因而也可能作為肥胖等慢性病的始動(dòng)因子之一。隨著肥胖和高尿酸血癥發(fā)生率的提高，肥胖合并高尿酸血癥的人群也在不斷增加，這給慢性疾病防治帶來(lái)了新的挑戰(zhàn)。今后可以針對(duì)尿酸與脂肪細(xì)胞之間的關(guān)系做深入研究，為防治這類疾病提供新途徑。

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