小劑量左甲狀腺素治療良性甲狀腺結節的療效觀察

魏立民，李海英，劉 娜，何學峰，章冬梅，呂秀芹，李 萍

甲狀腺結節是最常見的內分泌疾病之一，近年來其發病率有逐漸增高趨勢，甲狀腺癌的發病率也隨之增高。多種因素如碘攝入量、年齡、性別、飲食、藥物及放射線暴露等均能影響甲狀腺結節的發生；而高分辨率超聲及其他影像學設備的使用大幅度提高了甲狀腺結節的檢出率。甲狀腺結節發病率報道不一，最高達67%[1]，但其中只有不到10%為惡性結節[2-3]。臨床上有多種甲狀腺疾病可以表現為甲狀腺結節，如炎癥、自身免疫性疾病、腫瘤及退行性病變等，且不同年齡、地域和人種間表現有所差異。大多數甲狀腺結節是良性的，但良性甲狀腺結節也可能影響頸部美觀，結節較大時可出現頸部壓迫并存在惡變可能，相當一部分患者希望得到適當的藥物治療，阻止甲狀腺結節的發展或減小結節。有研究表明，33.3%的甲狀腺結節體積每年會增加15%，如不加干預，5年后甲狀腺結節體積會增大89%[4]。本研究旨在觀察小劑量左甲狀腺素治療良性甲狀腺結節的療效，為臨床提供參考。

1　資料與方法

1.1一般資料選擇2009年7月—2011年9月在我院就診的經超聲檢查發現的良性甲狀腺結節患者共134例，其中男36例，女98例；年齡16～76歲，平均(43.8±8.9)歲；記錄患者身高、體質量并計算體質指數(BMI)；排除亞急性甲狀腺炎、急性冠脈綜合征、快速性心律失常、高血壓控制不穩定、垂體功能減低、腎上腺皮質功能減退、垂體促甲狀腺激素瘤及嚴重肝腎功能不全患者等。

1.2實驗室檢查所有患者治療前和治療1年后采集清晨空腹靜脈血，采用電化學發光法檢測其總甲狀腺素(TT4)、總三碘甲狀腺原氨酸(TT3)、促甲狀腺激素(TSH)、抗甲狀腺過氧化物酶抗體水平；采用全自動血生化分析儀檢測其總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)水平。

1.3超聲檢查采用Philips-Iuzz型超聲診斷儀進行檢查，線陣高頻探頭，頻率為5～12 MHz，觀察所有患者甲狀腺兩側葉結節(多發者計算最大結節)部位、大小、數量、回聲等，記錄其治療前和治療1年后結節大小及結節性質。結節較大或超聲檢查提示結節性質欠佳者(回聲不均、鈣化、邊界不清等)每3～6個月復查超聲。

1.4甲狀腺結節細針穿刺超聲檢查提示結節直徑>1.0 cm者和結節直徑0.5～1.0 cm但回聲不均、邊界不清、有鈣化點者進一步行細針穿刺：患者取平臥位，充分暴露甲狀腺部位，皮膚常規消毒，超聲引導下5 ml注射器刺入結節并抽取細胞，樣本涂片，95%乙醇固定；拔針后局部壓迫10 min，樣本送病理學檢查，明確為良性結節后進行藥物治療。

1.5治療方法左甲狀腺素(優甲樂，德國默克公司)劑量從12.5 μg/d開始，無明顯不適反應患者1周后增加至25.0 μg/d，共維持治療1年。記錄患者對藥物治療的滿意度，分為滿意、基本滿意及不滿意3級。

2　結果

2.1BMI及實驗室檢查結果本組134例患者治療前后BMI及TT3、TT4、TPO-Ab、TG、HDL、LDL水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；TSH、TC水平比較，差異均有統計學意義(P<0.05，見表1)。

2.2亞組分析本組134例患者治療前結節大小為(1.69±0.47)cm，治療后為(1.35±0.38)cm，差異有統計學意義(t=6.83，P<0.01)。治療前，不同年齡、TPO-Ab水平患者結節大小比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；不同結節直徑、結節性質、TSH水平患者結節大小比較，差異均有統計學意義(P<0.05)。治療后，不同年齡、結節直徑、結節性質、TSH水平患者結節大小比較，差異均有統計學意義(P<0.05)；不同TPO-Ab水平患者結節大小比較，差異無統計學意義(P>0.05，見表2)。

2.3患者滿意度本組134例患者用藥初期有13例患者偶有心悸，但均可適應；滿意53例、基本滿意62例、不滿意19例，患者滿意率為85.82%。

表1　134例良性甲狀腺結節患者治療前后BMI及實驗室檢查結果比較

注：BMI=體質指數，TT4=總甲狀腺素，TT3=總三碘甲狀腺原氨酸，TSH=促甲狀腺激素，TPO-Ab=抗甲狀腺過氧化物酶抗體，TC=總膽固醇，TG=三酰甘油，HDL=高密度脂蛋白，LDL=低密度脂蛋白

表2　134例良性甲狀腺結節患者治療前后甲狀腺結節大小亞組分析結果

3　討論

甲狀腺結節臨床診治的首要目的是明確結節是良性病變還是惡性病變，惡性病變者需及時采取包括手術在內的綜合治療，良性病變者可以保守治療或擇期手術治療，部分患者可能僅需定期隨訪。近年來由于高分辨率超聲的臨床應用，甲狀腺細針穿刺細胞學檢查逐漸普及，其創傷小、可直觀地進行病理學檢查，大大提高了甲狀腺結節良惡性的確診率，特異度為65%～99%，敏感度為72%～100%[5]，明顯減少了甲狀腺結節的手術率[6]。本研究中懷疑為惡性病變的甲狀腺結節患者進一步行細針穿刺細胞學檢查，明確為良性病變后再進行藥物干預。

甲狀腺結節發病率近年有逐漸增高趨勢，且良性結節也存在結節持續增大或惡變的可能[4]；部分患者對新生結節較為擔憂，如何選擇最有效的方法控制甲狀腺結節的發展是需要醫生關注的問題。目前，臨床上尚無明確的甲狀腺結節治療方案[7]，且各方案治療效果不一，患者的適應證選擇還不夠統一和規范。甲狀腺素抑制治療最容易為患者接受，但較大劑量的甲狀腺素治療使很多患者不能承受其明顯的不良反應而中途放棄治療[6]。因此，本研究采用小劑量左甲狀腺素治療良性甲狀腺結節，結果顯示，治療1年后甲狀腺結節明顯縮小，患者滿意率達85.82%，耐受性良好。

既往大多研究沒有對患者的選擇進行細化，雖然治療療效顯示出統計學上的差異，但相當一部分患者結節大小并無明顯變化，因此，本研究依據患者特點進行了亞組分析。本研究結果顯示，不同年齡患者治療前甲狀腺結節大小無明顯差異，治療后有明顯差異，不同結節直徑、結節性質、TSH水平患者治療前后結節大小均有明顯差異，而不同TPO-Ab水平患治療前后結節大小均無明顯差異，提示左甲狀腺素治療良性甲狀腺結節的療效可能與年齡、結節直徑、結節性質及TSH水平有關，而與TPO-Ab水平關系不大。Corrias等[8]認為年輕的甲狀腺結節患者惡變率較高，應積極進行甲狀腺結節細針穿刺細胞學檢查，明確為良性結節患者可給予甲狀腺素，并定期進行超聲檢查等。TSH水平是反映甲狀腺細胞增生程度的重要指標，其水平升高與甲狀腺癌的發生密切相關，伴TSH水平增高的甲狀腺結節患者給予左甲狀腺素治療可明顯降低甲狀腺癌發病風險[9]。在臨床工作中要注意甲狀腺結節患者的個體特點，治療時要有的放矢以提高療效。

研究表明，甲狀腺功能對血脂有一定的影響[10]，TSH可以促進組織內羥甲基戊二酰輔酶A還原酶的表達[11]，TSH水平較高人群或甲狀腺功能減低者血脂水平較高，補充甲狀腺素對改善血脂有一定意義。本研究結果顯示，經過1年的治療后，患者TC水平明顯下降，但TG、HDL及LDL水平變化不明顯，分析其原因可能與給予的左甲狀腺素劑量較小有關。

總之，良性甲狀腺結節是臨床常見疾病，采用小劑量左甲狀腺素治療安全有效，且有一定的降低血脂作用，主要適用于年輕、實性結節及TSH水平增高者，選擇應用時需考慮患者個體特點以提高臨床療效。

1Fagin JA，Mitsiades N.Molecular pathology of thyroid cancer：diagnostic and clinical implications[J].Best Pract Res Clin Endocrinol Metab，2008，22(6)：955-969.

2Papini E，Guglielmi R，Bianchini A，et al.Risk of malignancy in nonpalpable thyroid nodules：predictive value of ultrasound and color- Doppler features[J].J Clin Endocrinol Metab，2002，87(5)：1941-1946.

3Iyer NG，Shaha AR.Management of thyroid nodules and surgery for differntiated thyroid cancer[J].Clin Oncol(R Coll Radiol)，2010，22(6)：405-412.

4Alexander EK，Hurwitz S，Heering JP，et al.Natural history of benign solid and cystic thyroid nodules[J].Ann Intern Med，2003，138(4)：315-318.

5Gharib H.Fine needle aspiration biopsy of thyroid nodules：advantages，limitations and effect[J].Mayo Clin Proc，1994，69(1)：44-49.

6Wojtczak B，Sutkowski K，Bolanowski M，et al.The prognostic value of fine-needle aspiration biopsy of the thyroid gland-analysis of results of 1078 patients[J].Neuro Endocrinol Lett，2012，33(5)：511-516.

7Grussendorf M，Reiners C，Paschke R，et al.Reduction of thyroid nodule volume by levothyroxine and iodine alone and in combination：a randomized，placebo-controlled trial[J].J Clin Endocrinol Metab，2011，96(9)：2786-2795.

8Corrias A，Mussa A.Thyroid nodules in pediatrics:which ones can be left alone，which ones must be investigated，when and how[J].J Clin Res Pediatr Endocrinol，2013，5(Suppl 1)：57-69.

9Fiore E，Vitti P.Serum TSH and risk of papillary thyroid cancer in nodular thyroid disease[J].J Clin Endocrinol Metab，2012，97(4)：1134-1145.

10張國峰.左甲狀腺素對甲狀腺功能減退癥及亞臨床甲狀腺功能減退癥患者血脂的影響[J].中國全科醫學，2010，13(7)：2213.

11Tian L，Song Y，Xing M，et al.A novel role for thyroid-stimulating hormone：up-regulation of hepatic 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzyme A reductase expression through the cyclic adenosine monophosphate/protein kinase A/cyclic adenosine monophosphate-responsive element binding protein pathway[J].Hepatology，2010，52(4)：1401-1409.