干擾素治療慢性乙型肝炎誘發(fā)糖尿病酮癥1例

趙恒俠鄭夏潔劉雪梅

（1 深圳市中醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣東 深圳 518000；2 廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東 廣州 510405）

干擾素治療慢性乙型肝炎誘發(fā)糖尿病酮癥1例

趙恒俠1鄭夏潔2劉雪梅1

（1 深圳市中醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣東 深圳 518000；2 廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東 廣州 510405）

干擾素；糖尿病；酮癥

1 病例介紹

患者男性，36歲，1998年體檢發(fā)現(xiàn)乙肝HBsAg、HBeAg、HBcAb陽性，肝功能異常（具體不詳），未予治療。2009年在醫(yī)師建議下使用干擾素抗乙肝病毒治療（具體藥物不詳），1周后因不能耐受發(fā)熱等副作用而停用。2011年7月4日，常規(guī)體檢查肝功能：ALT 133.8U/L，AST 82.9U/L，GGT 54.4U/L，HBV-DNA定量：4.73×107copies/mL，空腹血糖正常（＜6.0mmol/L），開始使用長(zhǎng)效干擾素α-2a（派羅欣180μg qw H）抗乙肝病毒治療。2011年11月3日，患者復(fù)查HBV-DNA定量無明顯下降，遂聯(lián)合阿德福韋酯片（賀維力10mg qd po）治療。2012年1月2日停用阿德福韋酯片，并改用長(zhǎng)效干擾素α-2b（佩樂能80μg qw H）治療。在此段治療期間，患者定期復(fù)查肝功的同時(shí)，查空腹血糖均在正常范圍內(nèi)，且無出現(xiàn)任何糖尿病相關(guān)癥狀。

2012年3月13日，患者出現(xiàn)神疲，乏力，口干，多飲，多尿，在1月內(nèi)體質(zhì)量下降約8kg，查肝功能ALT 155.6U/L，AST 84.2U/L，GGT 83.14U/L，HBV-DNA定量：1.24×107copies/mL，F(xiàn)PG：18.24mmol/L，于3月19日在我院肝病科住院治療。入院后檢查：血常規(guī)：WBC 3.06×109/L，NEUT# 1.43×109/L，RBC 4.08×1012/L，HB 131g/L，PLT 81×109/L；尿常規(guī)：GLU4+，KET3+；HBA1c：10.1%；FPG：15.94mmol/L，PPG：26.75mmol/L；空腹胰島素：2.8μg/L；空腹C肽：0.39μg/L。甲功七項(xiàng)：T3：0.04ng/mL，余正常；抗線粒體抗體譜、ENA系列、ANA均陰性；Cr、UREA、ALB、ALP、電解質(zhì)三項(xiàng)、CRP、ASO、ESR、男性癌五項(xiàng)等均正常。

于3月21日轉(zhuǎn)入內(nèi)分泌科進(jìn)一步診療，診斷“①糖尿病 糖尿病酮癥；②慢性乙型病毒性肝炎”。轉(zhuǎn)科后查尿常規(guī)：GLU4+，KET3+，立即予胰島素泵（門冬胰島素注射液）強(qiáng)化治療，大量補(bǔ)液排酮，并監(jiān)測(cè)血糖。查餐后2hC肽：0.31μg/L；糖尿病自身抗體譜：抗胰島細(xì)胞抗體、抗胰島素自身抗體（-），抗谷氨酸脫羧酶抗體（GAD）（+）。經(jīng)過數(shù)天胰島素強(qiáng)化治療后，3月24日空腹血糖8.3mmol/L，復(fù)查尿常規(guī)：GLU（-），KET（+）。3月26日空腹血糖：6.7mmol/L，復(fù)查尿常規(guī)：KET（-）。患者乏力、口干、多飲等癥狀明顯好轉(zhuǎn)。至復(fù)查尿酮體3次轉(zhuǎn)陰、血糖穩(wěn)定后，改為精蛋白鋅重組賴脯胰島素混合注射液（優(yōu)泌樂25R）早18u，晚16u餐前皮下注射控制血糖。4月9日查空腹血糖：5.9mmol/L，并復(fù)查空腹C肽：0.1μg/L，餐后2hC肽：0.47μg/L，考慮患者血糖控制平穩(wěn)，于當(dāng)日出院，出院后繼續(xù)皮下注射胰島素控制血糖。后多次復(fù)診，查空腹血糖：6.5～7.0mmol/L之間，餐后2h血糖：8.0～9.0mmol/L之間，予調(diào)整皮下注射精蛋白鋅重組賴脯胰島素混合注射液（優(yōu)泌樂25R）為早12u，晚10u維持治療。目前患者已出院半年余，仍依賴胰島素控制血糖，未再次發(fā)生糖尿病酮癥。

2 討論分析

該患者起病急驟，“三多一少”癥狀典型；血糖明顯增高伴尿酮體陽性；身高1.75m，體質(zhì)量72kg，BMI 23.51kg/m2；空腹C肽：0.1μg/L，餐后2hC肽：0.47μg/L結(jié)果提示胰島功能極差；血清GADA呈陽性。該患者在發(fā)現(xiàn)糖尿病后，立即予胰島素治療，病情很快得到控制，且至今仍需依賴外源性胰島素治療，由此明確診斷為“1型糖尿病”。患者既往無糖尿病史，本次于IFN-a治療期間發(fā)病，故推測(cè)為使用IFN—a所誘發(fā)的T1DM。

IFN-α目前已被廣泛應(yīng)用于慢性病毒性肝炎的治療中，雖然其抗病毒作用較強(qiáng)，但多方研究證明，在其抗病毒治療過程中有可能引起免疫功能紊亂，甚至誘導(dǎo)自身免疫病的發(fā)生[1]。然而，IFN-α導(dǎo)致T1DM卻較少見，1992年，F(xiàn)abris等[2]首次報(bào)道了慢性丙型肝炎患者在使用IFN-α治療后發(fā)生T1DM的病例，證明了IFN-α可能導(dǎo)致胰島β細(xì)胞的自身免疫性損傷，從而誘發(fā)1型糖尿病。

此后，就有許多學(xué)者開始研究IFN與T1DM之間的關(guān)系，現(xiàn)有的報(bào)道及觀察表明，在IFN-α誘發(fā)T1DM的病例中，發(fā)生糖尿病時(shí)IFN-α的使用時(shí)間從一次到數(shù)年不等，使用劑量也有明顯差異，可認(rèn)為本病的發(fā)生與IFN-α的治療時(shí)間和劑量均無明確聯(lián)系[3]。本例患者使用長(zhǎng)效干擾素α-2a半年，未發(fā)現(xiàn)糖尿病，而改用長(zhǎng)效干擾素α-2b后，2個(gè)月余便發(fā)生糖尿病，是α-2a德后期效應(yīng)引起的還是由于α-2b的副作用導(dǎo)致的，尚無法推測(cè)。

目前認(rèn)為最有力證明兩者關(guān)系的觀點(diǎn)是IFN-α對(duì)胰島B細(xì)胞的損傷與其介導(dǎo)的自身免疫有著密切的關(guān)系。主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：①IFN-α可促使胰島B細(xì)胞主要組織相容性復(fù)合物（MHC）I類和II類抗原的表達(dá)，從而破壞胰島B細(xì)胞[4]。②IFN-α可激活寡腺苷酸合成酶/核酸酶L（RNasel）通路和蛋白激酶R通路，從而誘導(dǎo)胰島B細(xì)胞凋亡[5]。③IFN-α能促進(jìn)Th1型免疫反應(yīng)，通過激活CD4 陽性淋巴細(xì)胞分泌IL-1、IL-2及腫瘤壞死因子（TNF-α）等，產(chǎn)生特異性免疫球蛋白抗體GADA、ICA、IAA，同時(shí)TNF-α升高將加重胰島素抵抗，降低組織利用胰島素，從而導(dǎo)致血糖升高，并誘導(dǎo)自身免疫性疾病的發(fā)生[6,7]。④IFN-α也可能刺激某些對(duì)抗調(diào)節(jié)激素的分泌（如：生長(zhǎng)激素、胰高血糖素等），導(dǎo)致糖耐量受損[8]。

因此，在考慮IFN-α抗病毒治療時(shí)，為了避免或者降低誘發(fā)T1DM發(fā)生的可能，須注意以下幾點(diǎn)：①需排除患者自身免疫性疾病、糖尿病等個(gè)人及家族史，同時(shí)還應(yīng)注意患者是否有胰腺炎病史。②患者在抗病毒治療前若空腹血糖為正常高值，不排除已有糖代謝異常，并在使用干擾素后有加重甚至誘發(fā)糖尿病的可能。故在使用干擾素治療前應(yīng)常規(guī)檢測(cè)OGTT排除糖代謝異常，并檢測(cè)胰島β細(xì)胞自身抗體。有條件者，可作HLA-Ⅱ分析，以確定其是否有糖尿病的遺傳易感性[9]。③對(duì)于感染慢性病毒性肝炎的患者，無論是否伴有空腹血糖受損和糖耐量受損，在治療過程中都應(yīng)注意定期監(jiān)測(cè)血糖及胰島β細(xì)胞自身抗體，并限制熱量攝入，保持理想體質(zhì)量，尤其是有糖尿病家族史、40歲以上者、肥胖者[10]一旦患者出現(xiàn)多飲、多尿、體質(zhì)量下降等癥狀時(shí)就要警惕糖尿病的發(fā)生。

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