顱腦損傷后腦水腫的發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

劉永亮王 鵬（綜述） 李建民（校審）

（1 河北聯(lián)合大學(xué)附屬唐山市人民醫(yī)院神經(jīng)外科，河北 唐山 063000；2 河北聯(lián)合大學(xué)附屬醫(yī)院，河北 唐山 063000；3 河北聯(lián)合大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)外科，河北 唐山 063000）

顱腦損傷后腦水腫的發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

劉永亮1王 鵬2（綜述） 李建民3（校審）

（1 河北聯(lián)合大學(xué)附屬唐山市人民醫(yī)院神經(jīng)外科，河北 唐山 063000；2 河北聯(lián)合大學(xué)附屬醫(yī)院，河北 唐山 063000；3 河北聯(lián)合大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)外科，河北 唐山 063000）

顱腦損傷；腦水腫；研究進(jìn)展

腦水腫是顱腦損傷后的主要繼發(fā)性病理生理過程之一，也是引起顱內(nèi)壓增高的主要原因。顱腦損傷之后，可引起出血、缺氧、產(chǎn)生炎癥反應(yīng)等一系列機(jī)制產(chǎn)生繼發(fā)性腦水腫。腦損傷后形成的血腫可引起顱內(nèi)壓增高，導(dǎo)致腦組織缺血缺氧，引起腦水腫，進(jìn)而引起嚴(yán)重的神經(jīng)損害及遲發(fā)性細(xì)胞死亡的發(fā)生[1]。腦損傷后水通道蛋白-4表達(dá)增加[2]、血腦屏障通透性增加、鈣超載等一系列機(jī)制均參與了腦水腫的形成，加重了繼發(fā)性顱腦損傷。大量實(shí)驗(yàn)研究提示，顱腦損傷發(fā)生后1～2h腦水腫開始形成，并進(jìn)行性加重，出血后24h水腫達(dá)到高峰，約持續(xù)4～5d水腫開始吸收[3]。近年來對顱腦損傷后腦水腫發(fā)生機(jī)制的研究有了新的認(rèn)識，本文就此作一綜述。

1 顱腦損傷后腦出血

顱腦損傷可引起顱內(nèi)出血，引起血腫周圍腦組織水腫，繼發(fā)腦疝形成，是引起顱腦損傷后病情惡化和死亡的主要原因之一。血腫可壓迫周圍腦組織，引起顱內(nèi)壓增高，導(dǎo)致周圍腦組織缺血、缺氧，繼發(fā)腦水腫的形成[4]。同時(shí)顱腦損傷后腦水腫的形成可能與血液凝固過程中釋放的某些活性成分有關(guān)。Levine等[5]對49例華法令抗凝的腦出血病人和49例未抗凝的腦出血病人進(jìn)行對比研究發(fā)現(xiàn)，華法令抗凝組的早期腦水腫明顯輕于未抗凝組。出血后機(jī)體凝血系統(tǒng)會產(chǎn)生大量的凝血酶，凝血酶可導(dǎo)致水通道蛋白-4（aquaporin-4，AQP-4）大量表達(dá)。AQP-4在腦出血后6h開始表達(dá)，24h達(dá)到高峰，AQP-4表達(dá)量增加可引起細(xì)胞外的水、鈉離子內(nèi)流增多，加重了細(xì)胞毒性腦水腫。正常情況下，腦組織間隙中血漿蛋白的含量非常低。腦出血后大量紅細(xì)胞被破壞，血腫腔內(nèi)大量紅細(xì)胞破壞釋放的血紅蛋白滲入到血腫周圍腦組織間隙，導(dǎo)致腦組織膠體滲透壓增高，引起腦水腫[6]。血紅蛋白的分解產(chǎn)物氯化血紅素和鐵離子具有毒性作用，可破壞血腦屏障的穩(wěn)定性，明顯加重腦水腫。去鐵胺可能通過減少鐵離子的釋放所產(chǎn)生的氧化應(yīng)激損害，減輕腦水腫的形成[7]。近年來研究表明，腦出血后可引起補(bǔ)體系統(tǒng)激活，導(dǎo)致細(xì)胞溶解和炎性反應(yīng)，引起腦水腫[8]。

2 顱腦損傷后微循環(huán)障礙

顱腦損傷后腦出血壓迫周圍腦組織的血管，引起微循環(huán)障礙，周圍組織缺血缺氧。Rafols等[9]的研究表明，腦損傷后12～48h，實(shí)驗(yàn)動物腦血流減少37%，并且超微結(jié)構(gòu)顯示皮層微血管內(nèi)皮細(xì)胞扭曲變形，管腔縮小40%，損傷48h后管腔恢復(fù)21%，微血管平滑肌收縮，皮層腦血流減少。局部腦組織缺血、缺氧是誘發(fā)腦水腫的主要原因。缺氧引起腦水腫的發(fā)病機(jī)制主要包括：①缺血缺氧可觸發(fā)鈣超載及氧自由基反應(yīng)等，加重細(xì)胞毒性和血管源性腦水腫；②缺氧致ATP生成減少，細(xì)胞膜鈉泵功能障礙，細(xì)胞內(nèi)鈉水潴留，加重細(xì)胞毒性腦水腫；③缺氧直接引起腦血管擴(kuò)張，增加腦血流量和腦毛細(xì)血管內(nèi)壓，從而組織液滲出增多；④腦充血和腦水腫使顱內(nèi)壓進(jìn)一步增高，顱內(nèi)壓高又可壓迫腦血管加重腦缺氧，形成惡性循環(huán)；⑤缺氧致代謝性酸中毒可以增加毛細(xì)血管壁通透性，加重血管源性腦水腫。顱腦損傷后缺血、缺氧，大量單胺類神經(jīng)遞質(zhì)釋放，鈣超載等，使紅細(xì)胞膜ATP酶活性降低，同時(shí)血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，血栓素A2生成過多、前列腺素12生成減少，導(dǎo)致微血管痙攣，腦微循環(huán)灌注減少，從而加重受傷腦組織水腫。

3 顱腦損傷后炎癥反應(yīng)

顱腦損傷后發(fā)生炎癥反應(yīng)也參與腦水腫的形成[10]。顱腦損傷后中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNs）的細(xì)胞可釋放一些炎癥因子，與腦水腫最密切的包括IL-lβ、TNF-α。Holmin等[11]通過動物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，IL-lβ能導(dǎo)致腦內(nèi)炎癥反應(yīng)和血管源性腦水腫，TNF-α能導(dǎo)致血管源性腦水腫。這些炎性因子通過參與補(bǔ)體系統(tǒng)的激活、白細(xì)胞的聚集等炎癥反應(yīng)過程，調(diào)控血液中白細(xì)胞透過血腦屏障聚集和活化，引起顱內(nèi)炎癥反應(yīng)，破壞血腦屏障，加重腦水腫的形成。此外，顱腦損傷后可引起腦出血，血腫周圍缺血缺氧引起缺血性腦損傷，TNF-α參與缺血性腦損傷的病理過程。Wilde等[12]的研究表明，缺血前給予TNF-α對缺血引起的神經(jīng)元死亡有一定的保護(hù)作用，而缺血后給予反而會加重神經(jīng)損傷，提示TNF-α在腦缺血損傷機(jī)制中的作用與其存在的時(shí)間有一定關(guān)系。

4 水通道蛋白-4

水通道蛋白-4是一種具有高度選擇性通透水的特異性蛋白質(zhì)，在腦組織毛細(xì)血管和軟腦膜直接相連的星形膠質(zhì)細(xì)胞足突上表達(dá)最為豐富[13]。近期大量研究表明，AQP-4與腦水腫密切相關(guān)[14]，AQP-4參與了腦創(chuàng)傷、腦出血、炎癥、腦腫瘤及腦缺血所引起的一系列腦水腫的病理過程。Manley等[15]的研究發(fā)現(xiàn)，AQP4在水腫模型的腦組織內(nèi)表達(dá)增強(qiáng)；應(yīng)用基因敲除技術(shù)后，AQP4在腦組織的表達(dá)缺乏，結(jié)果發(fā)現(xiàn)缺乏AQP4的大鼠腦內(nèi)水的容量及星形細(xì)胞周圍毛細(xì)血管水腫也明顯減輕，大鼠存活率也明顯增高，說明AQP4參與了腦水腫的形成。Sun等[16]在大鼠腦損傷模型中發(fā)現(xiàn)，傷后l、4hAQP4表達(dá)無變化，6h開始表達(dá)，24h后損傷部位腦水腫程度和AQP4mRNA表達(dá)均顯著增加。AQP4既是一種水通道蛋白又是滲透壓感受器，對維持細(xì)胞外滲透性有重要作用[17]，其表達(dá)量增加可引起細(xì)胞外的水、鈉離子內(nèi)流增多，加重細(xì)胞毒性腦水腫。

5 血漿內(nèi)皮素

顱腦損傷引起全身性應(yīng)激反應(yīng)可引起血管內(nèi)皮素釋放增多。增多的血漿內(nèi)皮素與其受體結(jié)合可激活磷脂酶產(chǎn)生氧自由基，從而加重神經(jīng)細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，加重細(xì)胞毒性腦水腫[18]。氧自由基可以破壞神經(jīng)細(xì)胞膜上的鈉泵、鈣泵、腺苷環(huán)化酶等脂質(zhì)酶類，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Na+、Ca2+增多，加重細(xì)胞毒性腦水腫。血管內(nèi)皮素本身也可引起神經(jīng)細(xì)胞Ca2+大量內(nèi)流、血管痙攣、血腦屏障通透性增加，加重血管源性腦水腫[19]。

6 神經(jīng)遞質(zhì)的毒性作用

顱腦損傷后可引起腦內(nèi)兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)過度釋放和聚集，大量的去甲腎上腺素和腎上腺素可引起神經(jīng)細(xì)胞興奮，增加腦組織內(nèi)ATP的消耗，加之腦損傷后腦組織缺血、缺氧，導(dǎo)致腦組織內(nèi)ATP含量減少，鈉泵、鈣泵活性降低，鈉水儲留，加重細(xì)胞毒性腦水腫。同時(shí)，ATP含量減少導(dǎo)致腦微血管舒縮障礙，腦血流量減少，血液淤積，微血栓形成，從而引起局部腦組織缺血缺氧，血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，血腦屏障通透性增高，加重腦水腫。顱腦損傷后可引起微血管5-羥色胺含量及受體活性增加，進(jìn)而引起神經(jīng)細(xì)胞膜活性鈣通道開放，鈣大量內(nèi)流，也可影響鈉泵功能，引起水鈉儲留，引起細(xì)胞毒性腦水腫。

7 鈣超載

顱腦損傷后神經(jīng)細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)破壞，鈣通道大量開放，Ga2+大量內(nèi)流，加之顱腦損傷后腦組織缺血缺氧導(dǎo)致腦組織內(nèi)ATP含量減少，鈣泵功能減低，Ga2+排出障礙，導(dǎo)致Ga2+大量儲留于細(xì)胞內(nèi)，即鈣超載，引起細(xì)胞毒性腦水腫。血管內(nèi)皮細(xì)胞功能受損可導(dǎo)致血腦屏障通透性增高，引起血管源性腦水腫。

8 血腦屏障的破壞

血腦屏障是指腦毛細(xì)血管阻止某些物質(zhì)（多半是有害的）由血液進(jìn)入腦組織的結(jié)構(gòu)。由腦的連續(xù)毛細(xì)血管內(nèi)皮及其細(xì)胞間的緊密連接、完整的基膜、周細(xì)胞以及星形膠質(zhì)細(xì)胞腳板圍成的神經(jīng)膠質(zhì)膜構(gòu)成。其中緊密連接與血腦屏障通透性關(guān)系最為密切[20]。閉合蛋白（Claudin）Claudins是緊密連接復(fù)合物的主要構(gòu)成成分，參與維持緊密連接的選擇滲透性和細(xì)胞極化[21]。有學(xué)者在大鼠局灶性腦缺血再灌注模型血腦屏障超微結(jié)構(gòu)和Occludin變化的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)[22]，當(dāng)Occludin表達(dá)表達(dá)減少時(shí)，緊密連接蛋白崩解，緊密連接開放，血腦屏障完整性受損。顱腦損傷出血、缺氧、氧自由基的釋放增加等各種因素引起血腦屏障開放、通透性增加，血漿中大分子物質(zhì)及水分從血管內(nèi)移出進(jìn)入腦組織內(nèi)，加重血管源性腦水腫。

9 展 望

綜上所述，顱腦損傷后水腫的形成是一個(gè)非常復(fù)雜的病理過程，出血、缺血缺氧、炎癥反應(yīng)及鈣超載等因素均參與了腦水腫的形成，且各因素之間是相互聯(lián)系、相互影響，共同發(fā)揮作用的。顱腦損傷后引起腦水腫的機(jī)制還存在多種，有待于我們進(jìn)一步研究和探索，以便為顱腦損傷的治療帶來新的線索。

參考文獻(xiàn)

[1]Xi G,Keep RF,Hoff JT.Mechanism s of brain in jury after in tracerebral hemorrhage[J].Lancet Neurol,2006,5(1):53-63.

[2]陳通,孫善全.水通道蛋白-4在大鼠創(chuàng)傷性腦水腫中的表達(dá)及其意義[J].重慶醫(yī)學(xué),2012,41(13):1249-1251.

[3]Tanaka Y,Marumo T,Shibuta H ,et al.Serum S100B,brain edema, and hematoma formation in a rat model of collagenase-induced hemorrhagic stroke[J].Brain Res Bull,2009,78 (4-5):158-163.

[4]Dong Q,Ding HY,Shi LF,et a1.Study of regional ceMbml bloodflow m'ound hematoma in acute intracerebral hemorrhage by xenonCT [J].Zhonghua Yi Xue Za Zhi,2004.84(10):822-825.

[5]Levine JM,Snider R,Finkelstein D,et al.Early edema in warfarinrelated intracerebral hemorrhage[J].Neurocrit Care,2007,7(1): 58-63.

[6]Bhasin RR,Xi G,Hua Y,et a1.Experimental intmcerebral hemorrhage:effect of lysed erythrocytes on brain edema and blood. brainbarrier permeability[J].Aeta Neurochir Suppl,2002,81:49-251.

[7]Qing WG,Dong YQ,Ping TQ,et al.Brain edema after intracerebral hemorrhage in rats: the role of iron overload and aquaporin 4[J].J Neurosurg,2009,110(3):462-468.

[8]Hua Y,Xi G,Keep RF,et a1.Complement activation in the brain after experimental intraeerebral hemorrhage[J].J Neurosurg,2000, 92(6):1016-1022.

[9]Rafols JA,Kreipke CW,Petrov T.Alterations in cerebral cortex microves sels and the microcirculation in a rat model of traumatic brain in jury: a correlative EM and laser Doppler flowmetry study [J].Neurol Res,2007,29(7):339-347.

[10]趙美玲,徐道妙.創(chuàng)傷性腦損傷與中樞炎癥反應(yīng)[J].中國當(dāng)代醫(yī)生,2009,47(35):27-29.

[11]Ho1min S,Mathiesen T.Intracerebral administration of interleukinlbeta and induction of inflammation,apoptosis,and vasogenic edema[J].Neurosurg,2000,92(1):108-120.

[12]Stover JF,Sakowitz OW,Schoning B,et al.Norepinephrine infusion increases interleukin- 6 in outcome of traumatic brain injury in children[J].Eur J Paediatr Neurol,2008,12(3):195-204.

[13]Yool AJ.Aquaporins: multiple roles in the central nervoussystem [J].Neumscientist,2007,13:470-485

[14]Papadopoulos MC,Verkman AS.Aquaporin-4 and brain edema [J]. Pediatr Nephrol,2007,22(6):778-862.

[15]Manley G T,Fujimura M,Ma T,et a1.Aquaporin-4 deletion in mice reduces brain edema after acute water intoxication and ischemic stroke[J].Nat Med,2000,6(2):159-163.

[16]Sun MC,Honey CR,Berk C,et al.Regulation of aquaporin-4 in a traumatic brain Injury model in rats[J].Neyrosurg,2003,98(3): 565-569.

[17]Bienert GP,Miller AL,Kristiansen KA,et al.specific aquaporins facilitate the diffusion of hydrogen peroxide across membranes[J]. Biol Chem,2007,282(2):l183-1275.

[18]Armastead,WM.Endothelin-induced cyclooxygenase dependent superoxide generation contributes to K+ channel functional impairment after brain injury[J].J Neurotrauma,2001,18(10):1039-1104.

[19]Chi OZ,Liu X,Weiss HR.Effects of endothelin-1 on blood-brain barrier permeability during focal cerebral ischemia in rats[J].Exp Brain Res,2001,141(1):128-132.

[20]廖華寧,汪寧,王艷,等.緊密連接蛋白與血腦屏障[J].安徽醫(yī)藥, 2012,16(3):377-379.

[21]Fontijn RD,Volger OL,Fledderus JO,et al.SOX-18 controls endothelial-specific claudin-5 gene expression and barrier function[J]. American Journal Physiology Heart and Circulatory Physiology, 2008,294(2Pt 2):891-900.

[22]孫偉,楊鯤鵬,盛利,等.大鼠局灶性腦缺血再灌注血腦屏障超微結(jié)構(gòu)及緊密連接蛋白Occludin 變化的研究[J].中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志,2007,24(4):425-427.

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：A

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