淺談處方藥說明書不良反應項存在問題及相關分析

高永艷 陳永

藥品是人類預防、治療或診斷疾病、或為改善生理功能和提高健康水平的特殊物質, 其作用是多方面的, 對人體存在有利的一面, 也存在不良反應的一面。

處方藥是指憑執業醫師和執業助理醫師處方方可購買、調配和使用的藥品。其說明書的不良反應部分, 主要應包括醫護人員對患者做處理決定起重要作用的藥物安全性資料,并應以清晰而易懂的形式描述。我國目前處方藥說明書的不良反應部分, 內容繁簡不一, 表達形式各異, 有的不能及時更新內容以傳達新近發現的不良反應信息, 這無疑會給用藥安全性帶來隱患。

通過對照我國法規有關處方藥不良反應項的要求, 閱讀本院處方藥藥品說明書, 對不良反應項存在的問題進行分析,并提出相應的建議與對策。

1 我國處方藥說明書的不良反應項撰寫有相關的法規及指導原則可循, 但內容相對簡單, 缺乏約束力。

1.1 《藥品說明書和標簽管理規定》(國家食品藥品監督管理局令第24號)中與不良反應相關的描述及規定有：

藥品處方中含有可能引起嚴重不良反應的成份或者輔料的, 應當予以說明(第十一條)。藥品生產企業應根據藥品不良反應監測、藥品再評價結果等信息, 國家食品藥品監督管理局也可以要求藥品生產企業修改藥品說明書(第十二條)。藥品說明書應當充分包含藥品不良反應信息, 詳細注明藥品不良反應。藥品生產企業未根據藥品上市后的安全性、有效性情況及時修改說明書或者未將藥品不良反應在說明書中充分說明的, 由此引起的不良后果由該生產企業承擔(第十四條)。

1.2 《關于印發化學藥品和生物制品說明書規范細則的通知》(國食藥監注［2006］202號)中對不良反應相關的內容為：

應當實事求是地詳細列出該藥品不良反應。并按不良反應的嚴重程度、發生的頻率或癥狀的系統性列出。

臨床試驗的結果包括不良反應應當準確、客觀地進行描述。

1.3 《關于印發中藥、天然藥物處方藥說明書格式內容書寫要求及撰寫指導原則的通知》(國食藥監注［2006］283號)中有以下內容及要求：

列出的不良反應可以根據器官系統、反應的嚴重程度、發生頻率, 或毒理機制, 或綜合上述情況來進行分類。如已有來源于規范的臨床試驗的不良反應發生率結果, 應按頻率的高低順序列出。在同類不良反應中, 較嚴重的不良反應應列在前面, 如沒有來源于嚴格臨床試驗的不良反應發生率資料, 其分類和各類不良反應應按其嚴重程度從重到輕的順序列出。尚不清楚有無不良反應的, 可在該項下以“尚不明確”來表述。

綜上所述, 我國藥品說明書管理正處在逐步規范化的進程中, 與美國FDA 現行的《人用處方藥和生物制品說明書的不良反應部分指導原則》［1］相比, 對說明書不良反應部分的內容和形式稍欠約束力及指導原則不夠詳盡。

2 收集及閱讀本院處方藥說明書共575張, 發現不良反應描述項存在以下幾點問題。

2.1 不同藥企的相同藥品說明書不良反應項內容不一致對比兩藥企的注射用克林霉素磷酸酯說明書, 一藥企引用該藥的國內不良反應報道作為本藥的不良反應項描述, 如下：該藥可能引起腎功能損害和血尿, 另有極少數嚴重病例出現的不良反應包括呼吸困難、過敏性休克、急性腎功能衰竭、過敏性紫癜等, 另一藥企不良反應項下無以上描述。

2.2 不良反應未按器官系統、從重到輕的順序列出 如某藥企的鹽酸二甲雙胍片, 不良反應描述只是將常見、有時發生及發主率低的幾項不良應描述出來, 而未按器官系統、從重到輕順序列出。

2.3 內容不全面且過于簡單, 中成藥說明書尤甚 抽查的225張口服中成藥中, 不良反應項下標示“尚不明確”的達77.3%。50張中藥注射劑說明書中, 則有10%的不良反應項下標明“尚不明確”, 68%不良反應項的描述多以的“偶有過敏”等一筆帶過, 過于簡單概括, 未描述常見過敏反應的癥狀、嚴重程度等。

2.4 臨床試驗的不良反應沒列出, 無不良反應發生率 臨床試驗確認的不良反應的描述, 是不良反應部分的主要內容,但國內藥品因缺乏臨床前研究或研究不足, 故并有相關資料,因此在說明書中也無臨床試驗的不良反應發生率資料。

2.5 缺乏對藥品上市后再評價更新 國內較多藥企生產的藥品, 缺乏上市后藥品再評價、流行病學研究的對照試驗等,因而說明書補充與修改缺少與安全性相關的資料和上市后不良反應/事件的其他分析資料支撐, 有可能使說明書不良反應描述變得不準確。

3 我國目前處方藥說明書不良反應項描述存在以上問題,無疑會給用藥安全性帶來隱患, 現提出幾點相關對策的建議,供醫療決策機構參考。

3.1 加大處方藥臨床前及臨床試驗研究的力度 目前, 由于我國批準上市的藥品絕大多數為仿制藥［2］, 在不良反應部分撰寫時存在抄襲或加用“國外文獻顯示”等字眼, 將原研藥說明書不良反應描述照搬作為自家藥品不良反應描述。

仿制藥品說明書借鑒及引用原研藥說明書是一大弊端,而我國自主研發新藥的能力有限, 更沒有原研藥借鑒, 加上自主研發的多為中成藥, 多種原料相互作用, 因此做不良反應、禁忌等的觀察與試驗分析, 難度頗大, 由于沒有原研藥可借鑒, 故不良反應項的描述大多都系“尚不明確”、“偶見過敏反應”、“據文獻報道, 出現某某反應”等字樣。建議應加大處方藥臨床前及臨床試驗研究的力度, 從而完善說明書有關不良反應及其它項下的內容, 更好地指導臨床用藥。

3.2 健全藥品上市后再評價制度, 修改、完善處方藥說明書不良反應項相關內容 藥品安全性再評價是目前藥品安全性的熱點問題之一, 《國務院關于印發國家藥品安全“十二五”規劃的通知》(國發〔2012〕5號)指出：“應健全藥品上市后再評價制度, 開展藥品安全風險分析和評價, 重點加強基本藥物、中藥注射劑、高風險藥品的安全性評價。”。

加強藥品上市后再評價是對藥品臨床前研究不足的一個補充, 彌補藥品上市前研究存在的局限如樣本量小、用藥人群年齡范圍窄、實驗周期短無法觀察長期效應等。現我國的藥品監管部門也針對藥品的不良反應出臺相關警戒或修改藥品說明書等措施, 但十分有限, 故應鼓勵企業主動對藥品作上市后再評價, 同時按國家局頒布的說明書樣稿科學性、完整性、準確性與規范性的修訂說明書, 才能更好地為臨床用藥安全提供保障。

3.3 建立合理的規范說明書工作程序, 完善處方藥說明書不良反應項描述 我國監管部門可借鑒美國FDA 現行的《人用處方藥和生物制品說明書的不良反應部分指導原則》, 該指導原則對說明書不良反應部分的內容和形式有詳盡的要求［1］。該原則內容包括：

(1)不良反應部分的內容和形式, 如最重要的臨床資料應首先列出；臨床試驗的不良反應描述的要求；自發報告不良反應資料的描述要求等。

(2)選擇不良反應部分資料和顯示其特點的一般原則, 包括罕見嚴重不良反應、如何確定不良反應發生率、如何避免不明確的術語、如何比較安全性評價。

(3)獲得的不良反應列入表格或清單的一般原則, 包括資料匯總、不良反應按術語的分類、不良反應的類別排序、發生的百分率。

(4)不良反應部分應如何更新。

3.4 醫藥學工作者查閱處方藥品不良反應可借鑒一些文獻及工具書 藥品說明書是臨床醫師和藥師指導患者安全合理用藥的法定依據, 同時也是合理使用、管理藥品的重要指南,其規范性和確切性至關重要, 以上分析我國部分處方藥藥品不良反應描述存在一定的缺陷, 故要真正了解某藥品不良反應, 可參考借鑒《中華人民共和國藥典臨床用藥須知》、《中國醫師藥師臨床用藥指南》及國外原研藥說明書, 特別是原研藥說明書, 其不良反應部分的內容豐富、內容表達形式和內容更新都較規范, 借得醫藥學工作者借鑒。

［1］蕭惠來.FDA 對處方藥說明書中藥物不良反應部分的要求中國臨床藥理學雜志, 2011, 27(8):649-653.

［2］國家食品藥品監督管理局仿制藥質量一致性評價工作方案(征求意見稿).http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0778/76295.html.