納米技術在臨床醫學中的應用現狀和展望

王麗亞， 郝 娜綜述， 劉亢丁審校

納米技術是20世紀末興起并逐漸發展的新技術，是在0.1～100nm尺度范圍內研究和利用原子、分子的結構、特征及其相互作用的高科學技術。近年來，對納米技術的研究越來越深入，并取得了豐碩的成果。納米醫學是納米技術與現代醫學結合的產物，被廣泛應用于基礎醫學研究、臨床疾病的診斷和治療，納米技術在疾病治療上的應用研究越來越多，納米診斷技術已日趨完善。納米技術推動了醫學的發展與進步，展現出誘人的醫學前景，為人類診斷和治療疾病帶來新的希望。

1 納米技術在疾病診斷中的應用

將納米技術應用于疾病診斷中，可在分子水平進行疾病診斷，使疾病的定位及定性診斷更加精確、高效。

1.1 納米分子診斷技術 癌癥是人類第二大死因，嚴重威脅人類生命健康，早發現早治療對腫瘤患者來說尤其重要。目前，許多腫瘤患者沒能在早期發現而耽誤了治療。例如，我國胃癌患者早期臨床診斷率低于10%，而早期胃癌患者治療后5年生存率在90%以上，晚期胃癌患者5年生存率不足5%。腫瘤是多基因參與的疾病，腫瘤的浸潤與轉移表型能夠用一套分子標志物來預測與表征［1］。腫瘤標志物的傳統檢測方法存在敏感性與特異性方面的問題。利用納米粒子的吸附、信號放大、催化以及特殊的熒光信號與增強光譜信號性能，可以顯著增強傳統方法檢測的靈敏度與特異性［2］。利用金納米棒高比表面積建立的金納米棒陣列與雜交檢測方法，可將靈敏度提高10000倍［3］。納米技術可大大提高腫瘤早期診斷率，利用納術技術對腫瘤細胞進行示蹤與殺滅，實現診療一體化是腫瘤納米診療技術的重要目標。

1.2 納米造影劑 無機納米粒子因形狀、尺寸和組成的不同而具有獨特的物化性能，具有良好的穩定性和生物相容性，是新型生物造影材料，可提高診斷效率。納米造影劑在心血管造影方面的應用包括熒光、放射性、順磁、超順磁、電子密度和光粒子散射等，心血管內部結構MRI成像需要強磁場和射頻波，錳納米粒子可以增強MRI成像中T1對比度，產生明對比;超順磁的造影劑如氧化鐵納米顆粒，主要是磁鐵(Fe2O3/Fe3O4)，通常提高 T2對比和產生暗對比［4］。在Fe3O4@mSiO2表面修飾上聚乙二醇(PEG)分子后，其可以通過EPR(Enhanced Permeability and Retention)效應富集到荷瘤小鼠腫瘤部位并作為MRI-T2造影劑對腫瘤進行成像［5］。納米造影劑不只在MRI中應用，在CT、超聲、光學影像中的應用研究也越來越多，對疾病的早期診斷有重要意義。

1.3 納米傳感器 納米傳感器是一種新的納米診斷技術，納米傳感器可以作為微電子設備和納米電子設備之間的電極或連接橋梁進行信息傳遞，可用來測量給予特定藥物后心臟斑點跳動頻率的變化［6］，有助于心血管疾病的診斷和治療。在糖尿病的治療中，納米傳感器可用于監測葡萄糖的水平，根據血糖水平釋放胰島素，使血糖和胰島素含量總是處于正常狀態。

2 納米治療技術

在癌癥和其他炎癥性疾病，納米治療是一種新興的治療模式，美國國家癌癥研究所已將納米技術作為有潛力改革現代醫學癌癥的監測、治療和預防的新興領域［7］。目前研究較多的納米治療是納米藥物和納米藥物載體，納米藥物即直接將原料藥物加工成納米顆粒，或利用嶄新的納米結構或納米特性，進而發現新型納米顆粒高效低毒的治療或診斷藥物。納米藥物載體即指溶解或分散有分子藥物的各種納米顆粒，如納米球、納米囊、納米脂質體等［8］。

2.1 納米藥物 納米藥物尺寸小、穩定性好，具有藥效持久、易透過生物屏障、易吸收等特點。納米粒子可由不同化學性質的材料組成，最常見的是金屬、金屬氧化物、硅酸鹽、聚合物、碳、脂類等［9］。近20年來納米藥物的應用研究日益增加并趨于成熟，無機納米顆粒作為新型的抗癌藥物為腫瘤治療提供了新的思路。通過MTT等化驗證實生物納米銀粒子的體外細胞毒效應可殺滅人乳腺癌細胞(MCF-7)，納米銀粒子主要是以損傷細胞膜完整性的方式誘導細胞損傷，在用納米銀粒子處理過的細胞中可發現氧化應激和細胞凋亡［10］。納米藥物還可以應用于光動力學療法中，由支鏈淀粉/葉酸-脫鎂葉綠酸鹽-a(Pheo-a)共軛物合成的自滅性納米凝膠多糖是自滅的光活性劑，它的光敏活性可以被pbs等有機物抑制，但當它通過葉酸受體介導的內吞作用內化于海拉癌細胞，被各種內溶菌酶瓦解后光敏活性得到恢復，進而它的光毒性可以殺死癌細胞［11］。

2.2 納米藥物載體 近年來，有效、安全、準確的藥物輸送一直是醫學上的一個挑戰，定向輸送藥物可以提高療效，減少毒副作用。納米藥物輸送系統(DDS)歷來受到人們的高度重視，因為理論上納米載體可以作為“魔術彈”選擇性的靶向作用于病變的細胞和器官，同時保留正常組織［12］。目前，用作藥物載體的材料有金屬納米顆粒、生物降解性高分子納米顆粒及生物活性納米顆粒等。(1)納米藥物載體在抗腫瘤治療中的應用:納米藥物載體已初步用于腫瘤、糖尿病和血管病等疾病的實驗和臨床治療。在抗腫瘤治療中，如何準確的將抗腫瘤藥物輸送到腫瘤組織，減少對正常組織的損害，是一個難題，而納米藥物載體能準確的輸送藥物至病變部位，提高療效，減少損害。熊果酸(UA)通過抑制胃癌中環氧化酶-2的表達能有效的誘導腫瘤細胞凋亡，而其輸水性增加了臨床應用的難度，使用納米沉淀法，用聚乙烯和聚乙內酯的共聚物作為納米載體包封UA后，UA能準確的輸送到胃SGC7901細胞，體外細胞毒性和凋亡測試表明，相同時間等劑量的UA顯著引起更多細胞死亡［13］。動物實驗已經證明姜黃素有預防致癌物誘導腫瘤形成和抑制種植的人類腫瘤生長的作用。姜黃素的生物利用度低，但有研究表明用納米粒包裹的姜黃素生物利用度大大提高［14］。在小鼠MCF-7乳腺癌模型中，分別給予固體脂質納米粒(SLN)包裹的米托蒽醌(MTO)、紫杉醇(PCT)、甲氨蝶呤(MTX)和游離的MTO、PCT、MTX，發現前者的腫瘤體積明顯的比后者小(P＜0.05)，表明治療乳腺癌，SLN攜帶的抗癌藥物可能比游離的抗癌藥物效果好［15］。(2)中樞神經系統納米藥物載體:血腦屏障對維護神經系統穩定性有重要作用，但普通藥物很難透過血腦屏障。納米粒子作為藥物載體，可促進藥物透過血腦屏障，更好的發揮作用。例如，促紅細胞生成素(EPO)已被證實對卒中有明顯的神經保護作用，在新生大鼠缺血性模型中分別給予EPO和重組EPO納米粒子(PLGA-EPO-NP)，與EPO組相比，PLGA-EPO-NP能準確的定位到受損的神經部位，明顯減少損傷后72h梗死面積［16］。體內試驗證明，在脊髓損傷和腦損傷的治療中，Sio2納米粒包裹的聚乙二醇(PEG)比游離的PEG在腦內的藥物濃度高，能明顯減少氧化應激反應和膜的脂質過氧化反應，且能靶向定位于受傷組織，而不出現在正常組織，提示多功能納米粒子可能為脊髓損傷、創傷性腦損傷、神經退行性疾病提供一種新的治療方法［17］。

2.3 納米中藥 納米中藥是納米技術和傳統中醫的結合，納米技術在中藥研究上的應用是中藥走向現代化的一個重要方向。根據載體的不同，納米中藥分為4種:納米脂質體、固體脂質納米粒、納米微膠囊和聚合物膠束。納米中藥具有緩釋、靶向、毒性低的特點，可以增加疏水性藥物的溶解度、延長藥物作用時間、促進藥物透過血腦屏障以及提高藥物的生物利用度等，從而提高藥理作用，減少不良反應［18］，同時可節約中藥資源。例如具有抗腫瘤作用的姜黃素，用納米粒子包封后生物利用度大大提高［14］。

2.4 基因治療 近年來，納米粒子作為基因治療中DNA、RNA的載體以及通過口服途徑輸送蛋白質、多肽和基因，在控制靶向特殊器官和組織的藥物釋放上引起了很大的關注，包裹DNA、RNA等基因治療分子的納米粒子，通過胞吞作用進入細胞后釋放基因分子，發揮療效。2010年1月歐盟NINIVE工程已成功生產了用于中樞神經系統疾病(包括卒中)基因治療的碳納米管［19］，實現了安全有效的靶向基因治療，可能會更好的治療中樞神經系統疾病。

3 納米生物材料

納米生物材料已應用于合成器官移植材料(如納米人工骨)、納米銀抗菌敷料和納米繃帶等［20］。近年來，納米生物材料的應用研究已發展到各個領域。納米材料已應用于針灸治療，納米線和納米針可用于穴位埋線療法和更年期綜合征的針灸治療［21］。生物納米流體的熱性能已成為納米醫學上的研究熱點，例如懸浮有Al2O3納米顆粒的血液能增加熱傳導系數，在熱轉換的應用上可產生能源和減少消耗，納米流體有望進一步應用于納米藥物靶向治療。納米材料還應用于手術中，納米冷凍手術是在冷凍手術中引入納米粒子，向靶組織輸入功能納米粒子，納米粒子可作為佐藥、藥物載體及調整冷凍模式，可以提高傳統冷凍手術的冷凍效率，避免凍傷正常組。

4 問題與展望

納米粒子有分子小、對人體無免疫源性、給藥方便等優點，在醫學領域應用潛能巨大。世界各國對納米技術的研究越來越深入，但是納米技術在醫學領域中的應用與研究多處于初級階段和實驗階段，要應用于臨床疾病的診斷和治療還有許多問題需要解決，諸如納米材料制備難度大、研究經費不足及臨床應用中的倫理學問題等。作為前沿學科，納米醫學同時充滿了機遇和挑戰。但隨著納米醫學研究的深入及生物安全性問題的解決，相信納米技術將會大大促進臨床診斷和治療技術的發展，為人類治療諸如癌癥之類的頑疾帶來新的希望。

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