痛風(fēng)的藥物治療研究進(jìn)展

譚 冰，熊 毅

(1.重慶市中山醫(yī)院藥劑科，重慶 400009; 2.重慶市沙坪壩區(qū)人民醫(yī)院藥劑科，重慶 400036)

痛風(fēng)是臨床上一種常見的難治愈性疾病，常導(dǎo)致痛風(fēng)復(fù)發(fā)和許多合并癥的出現(xiàn)[1]。近年來，痛風(fēng)發(fā)病率呈逐年上升的趨勢，已成為中老年男性和絕經(jīng)期婦女的常見疾病[2－3]。因此，其藥物治療和新藥研發(fā)已越來越受到重視。現(xiàn)就近年來預(yù)防和治療痛風(fēng)的藥物研究進(jìn)展作一綜述。

1 發(fā)病機(jī)制

痛風(fēng)是嘌呤代謝障礙引起的代謝性疾病。人體內(nèi)核酸氧化分解和外源性攝入等產(chǎn)生的嘌呤增加后，會在肝臟進(jìn)一步產(chǎn)生大量尿酸。尿酸的合成增加或排出減少，造成高尿酸血癥。血尿酸濃度過高時，尿酸以鈉鹽形式沉積在關(guān)節(jié)滑膜、滑囊、軟骨及其他組織中，引起組織異物炎性反應(yīng)，即痛風(fēng)。可見，高尿酸血癥是痛風(fēng)最重要的生化基礎(chǔ)，高尿酸血癥的程度越高、病程越長，發(fā)生晶體沉積和急性痛風(fēng)發(fā)作的機(jī)會就越大，但并非高尿酸血癥患者一定會發(fā)展成痛風(fēng)。研究發(fā)現(xiàn)，約有5% ～18.8%的高尿酸血癥患者最終發(fā)展為痛風(fēng)[4]，但痛風(fēng)患者在其病程中的某一階段必將有高尿酸血癥的存在。

2 藥物治療

2.1 抑制尿酸生成的藥物

目前，我國抑制尿酸生成的藥物只有別嘌呤醇一種。別嘌呤醇作為黃嘌呤氧化酶(XOD)的抑制劑，可阻斷次黃嘌呤、黃嘌呤轉(zhuǎn)化為尿酸，從而減少尿酸生成。該藥自1963年用于臨床以來，主要用于尿酸生成過多或不適合于使用促進(jìn)尿酸排泄藥者。使用此藥時，大約有2%的患者會出現(xiàn)過敏，臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、瘙癢等，一旦出現(xiàn)這些癥狀，應(yīng)立即停藥，并給予脫敏治療。由于別嘌呤醇抑制XOD，導(dǎo)致6－巰基嘌呤蓄積，對骨髓有抑制作用，故硫唑嘌呤或6－巰基嘌呤與別嘌呤醇合用應(yīng)慎重。國外研究顯示，一種新型的XOD抑制劑febuxostat(TMX 67)對治療高尿酸血癥引起的痛風(fēng)安全有效。臨床試驗顯示，患者分別口服febuxostat 40，80，120 mg/kg，4周后血清尿酸鹽水平均顯著降低，患者耐受性良好[5]，值得推廣。

2.2 促尿酸排泄的藥物

痛風(fēng)是由尿酸形成增多或者排泄減少造成的。床上除了使用抑制尿酸形成的藥物外，還有許多促進(jìn)尿酸排泄的藥物，主要有丙磺舒、苯磺唑酮、苯溴馬隆等，這類藥物可抑制腎小管對尿酸的重吸收，增加尿酸的排泄而達(dá)到降低血尿酸的目的。另一類促尿酸排泄藥是堿性藥物，如碳酸氫鈉，其原理是通過提高尿液的pH，增加尿酸的溶解度而促進(jìn)尿酸排出。但此類藥物可引起尿酸鹽晶體在尿路沉積，可引發(fā)腎絞痛和腎功能損害，因此應(yīng)從小劑量開始緩慢增量，同時多飲水、適當(dāng)堿化尿液，以利尿酸排出，并定期檢查腎功能。

2.3 緩解癥狀的藥物

緩解痛風(fēng)癥狀的主要治療藥物有秋水仙堿、非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素等。采取早期、足量使用，見效后逐漸減停的原則服藥，在臨床上取得了顯著的療效。

非甾體抗炎藥(NSAIDs):臨床上常用的NSAIDs包括環(huán)氧化酶－1(COX－1)抑制劑和COX－2抑制劑兩種，如哚美辛、布洛芬、萘普生、塞來昔布及戊地昔布等。該類藥物作為治療痛風(fēng)急性發(fā)作的一線用藥，療效確切，且患者耐受良好，相對較安全。但這兩類藥物均有毒副作用，COX－1抑制劑主要表現(xiàn)為胃腸道毒性，如消化道潰瘍、胃腸道穿孔、上消化道出血等，給患者帶來了很大的痛苦;而COX－2抑制劑的胃腸道不良反應(yīng)可降低50%，且臨床療效不亞于非選擇性NSAIDs[6－7]，更值得臨床推廣。近年還發(fā)現(xiàn)，一些新的NSAIDs藥物具有明顯的心血管副作用，故臨床應(yīng)用時應(yīng)密切關(guān)注。

秋水仙堿:是目前治療痛風(fēng)尤其是重癥急性發(fā)作的首選藥物之一，通過減低白細(xì)胞活動和吞噬作用及減少乳酸形成，從而減少尿酸結(jié)晶的沉積，減輕炎性反應(yīng)而起止痛作用，主要用于急性痛風(fēng)，對一般疼痛、炎癥和慢性痛風(fēng)無效。但由于其有效劑量和中毒劑量相近，且不良反應(yīng)多，常見的惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛等胃腸反應(yīng)是嚴(yán)重中毒的前驅(qū)癥狀，癥狀出現(xiàn)時應(yīng)立即停藥;腎臟損害可見血尿、少尿;對骨髓有直接抑制作用，引起粒細(xì)胞缺乏、再生障礙性貧血，故使用時應(yīng)謹(jǐn)慎。因靜脈應(yīng)用秋水仙堿毒副作用大，故國內(nèi)已禁止靜脈使用。

糖皮質(zhì)激素或促腎上腺皮質(zhì)激素:糖皮質(zhì)激素類藥物如甲基強(qiáng)的松龍、強(qiáng)的松等并非是治療痛風(fēng)的常用藥，主要用于嚴(yán)重的急性痛風(fēng)發(fā)作伴有較重全身癥狀，且秋水仙堿或非甾體抗炎藥治療無效的患者。但由于該類激素類藥物撤藥后易發(fā)生反跳現(xiàn)象，故在治療過程中最好同時應(yīng)用維持量的秋水仙堿或消炎痛等1周。

針對炎癥細(xì)胞因子的治療:炎癥細(xì)胞因子在痛風(fēng)的發(fā)病過程中起著重要作用，如腫瘤壞死因子α(TNF－α)[8]，血小板活化因子(PAF)受體等。研究表明，白細(xì)胞介素1(IL－1)、TNF－α作為炎癥趨化因子和激活因子在痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生、發(fā)展過程中起重要作用。抗TNF－α療法治療痛風(fēng)，可減少中性粒細(xì)胞聚集和炎性損傷，緩解關(guān)節(jié)炎癥狀[9]。

生物制劑:隨著生物技術(shù)的發(fā)展，單克隆抗體逐漸進(jìn)入臨床，形成生物制劑的一大分支。在痛風(fēng)治療方面，諾華公司開發(fā)的注射用IL－β1滯劑 Canaki－numab(Ilaris，即人抗 IL－1單克隆抗體)，能顯著降低痛風(fēng)的急性發(fā)作率，對于預(yù)防痛風(fēng)的急性發(fā)作有更持久的作用。

2.4 中藥

中醫(yī)將痛風(fēng)歸為“熱痹”“著痹”“歷節(jié)”等病的范疇。中醫(yī)認(rèn)為，痛風(fēng)多為濕濁、痰瘀、血虛等病理因素引起，結(jié)合其好發(fā)人群及發(fā)病誘因來看，基本病機(jī)為素體肝腎陰虛、筋脈失養(yǎng)，復(fù)加思慮傷脾、傷食傷胃、運(yùn)化失職、滋生濕濁、內(nèi)蘊(yùn)化熱、煎津成痰、久則入絡(luò)為瘀。在此基礎(chǔ)上，兼以感受外邪或過度疲勞，濁邪凝聚，氣機(jī)逆亂，痰瘀相并，氣滯血瘀而發(fā)病。

中藥復(fù)方制劑:應(yīng)振華等[10]以風(fēng)濕Ⅱ號合劑治療痛風(fēng)，治療組的主要用藥為茵陳250 g，生地黃、牡丹皮各85 g，茯苓、薏苡仁各250 g，獨(dú)活85 g，黃柏 、滑石各170 g，防己、蒼術(shù)、白術(shù)各 85 g，苯甲酸鈉2.5 g;對照組飲食控制。結(jié)果顯示，治療組血尿酸水平明顯低于對照組。孫勁松[11]用新加四妙湯(蒼術(shù)、黃柏、懷牛膝、土茯苓、豨薟草、秦艽、薏苡仁、金錢草、玉米須、海桐皮)治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，效果顯著，大大降低了患者的血尿酸和血沉。朱瓊潔等[12]以秋水仙堿片、苯溴馬隆片等西藥為對照組，以芪苓散(由黃芪、土茯苓、威靈仙、薏苡仁、山慈姑等組成)為中藥組治療痛風(fēng)，結(jié)果顯示，兩組治療后血尿酸、血沉、白細(xì)胞計數(shù)均明顯降低，且中藥組的副反應(yīng)發(fā)生率明顯減少。孫金南[13]自擬痛風(fēng)散治療痛風(fēng)38例，藥用土茯苓、川萆薢、獨(dú)活、蠶砂、防己、川牛膝、山慈菇、苡仁，關(guān)節(jié)痛甚者加乳香、沒藥。結(jié)果顯示，治療總有效率92.1%，效果良好。羅化云[14]自擬痛風(fēng)湯，藥用土茯苓、秦皮、車前草、甘草、蒼術(shù)、黃柏、制川烏、延胡索、炒萊菔子、棗仁、生姜、大棗，治療痛風(fēng)30例，痊愈21例，顯效5例，無效4例，總有效率86.7%。表明該組方對痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎治療療效顯著。

中成藥:何本鴻[15]采用當(dāng)歸痛風(fēng)膠囊(當(dāng)歸、制馬錢子、制川烏、制草烏、獨(dú)活、木瓜、牛膝、白芍、黃柏、絲瓜絡(luò)、川芎)治療原發(fā)性痛風(fēng)，結(jié)果顯示具有很好的療效良好。文紹敦[16]采用酸脂清膠囊(大黃、姜黃、土茯苓等)治療痛風(fēng)、高尿酸血癥伴高脂血癥患者107例，結(jié)果表明，酸脂清膠囊不僅對痛風(fēng)、高尿酸血癥具有明顯的治療效果，對血脂亦有良好的調(diào)節(jié)作用，且與對照組相比具有顯著性差異。

2.5 雌激素

雌激素具有促進(jìn)尿酸排泄的作用，故年輕女性不易發(fā)病，只有在停經(jīng)后血尿酸水平才易升高。研究顯示[17]，應(yīng)用激素替代療法治療患高尿酸血癥的絕經(jīng)后婦女，可明顯降低其血尿酸水平。

3 結(jié)語

近年來，隨著對痛風(fēng)致病機(jī)制的研究和相關(guān)藥物的研發(fā)，使痛風(fēng)的發(fā)病率和癥狀得到了及時控制。但由于各種因素的影響，目前痛風(fēng)患者出現(xiàn)低齡化，且由于藥物治療不及時或不合理，也可導(dǎo)致急性痛風(fēng)的慢性化或產(chǎn)生耐受性痛風(fēng)[18]，這將對痛風(fēng)患者的后續(xù)治療產(chǎn)生極壞的影響。目前臨床研究顯示，大多數(shù)治療痛風(fēng)的藥物具有較好療效，但存在較大副作用，故尋找新型的、毒副作用小、從源頭上阻斷痛風(fēng)發(fā)生的藥物已是目前研究的方向。綜上所述，針對痛風(fēng)患者，除了飲食控制外，應(yīng)給予合理的藥物治療，盡量減少藥物不良反應(yīng)的發(fā)生，并加強(qiáng)對療效更好、不良反應(yīng)更少的新藥的研發(fā)。

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