中藥藥害與不良反應之探析

黃之訓王悅晴張惠芳陳仲康

（1上海市同濟醫院，上海200065；2閘北區布衣大藥房有限公司，200435）

中藥藥害與不良反應之探析

黃之訓1王悅晴1張惠芳2陳仲康1

（1上海市同濟醫院，上海200065；2閘北區布衣大藥房有限公司，200435）

為合理使用中藥，避免藥害（drug misadventure，DM）和減少藥品不良反應（adverse drug reaction，ADR）的發生，本文提出了中藥DM與中藥ADR的區別，并對此進行了分析闡述，探討了相應對策。認為醫師用藥不當、患者對中藥治療的不依從性及藥物本身原因都可造成中藥ADR及不良事件（adverse drug event，ADE）的發生。臨床使用方法得當，就可以避免中藥DM和減少中藥ADR的發生。

中藥；藥害；藥品不良反應

中藥不良事件（ADE）在國內外期刊上多有報道，但這類報道常將中藥藥品不良反應（ADR）與中藥藥害（DM）混為一談。

我國《藥品不良反應報告和監測管理辦法》對ADR的定義是“合格藥品在正常用法用量下出現的與用藥目的無關的有害反應”。中藥也不例外，在這個定義范疇以外的，即因使用不合格藥品、誤服誤用和濫用、超大劑量使用不當所引起的有害反應，稱之為藥害（DM）[1]。中藥DM和中藥ADR的混淆，在國內外也造成較大的負面影響。提高對中藥DM和中藥ADR鑒別認識，采取必要的防范措施對避免中藥DM、減少中藥ADR的發生，具有重要意義。

1 造成DM的因素

1.1 長期誤服誤用

1993年比利時9名婦女在接受防己、厚樸減肥藥后，出現間質性纖維化腎炎（誤用馬兜鈴科植物廣防己，其含有馬兜鈴酸，并非處方所要求的防己科植物漢防己），被國外稱為“中草藥腎病”。國內學者將其稱為“馬兜鈴酸腎病”[2]。

1999年英國《刺血針》雜志報道 2例濕疹患者，服用含有中國關木通的藥物、藥茶，造成腎衰[3]。實屬誤用關木通（東北木通、馬木通，屬馬兜鈴科），應使用川木通（屬毛莨科）。

廣防己和關木通的腎毒性都緣自于其所含的馬兜鈴酸。2000年已有比利時Libre大學研究人員對因使用廣防己和關木通致腎衰竭患者的腎、輸尿管進行組織學及DNA加合物分離與定量檢測，證實馬兜鈴酸、廣防己和關木通的基因致癌毒性。

廣防己和關木通誤服誤用而中毒與國外對我國的中藥存在“科”、“屬”、“種”嚴格的分類不了解，同時未嚴格按照“用法用量”合理服用有直接關系。這2例報道，均應歸為DM，都是長期誤服誤用和濫用引起的。

1.2 未能辨證論治

中醫的特點之一是辨證論治。而目前中成藥開方者約 60%為西醫師[4]，用藥只知對“病”不知對“證”，如果不能根據患者的年齡、性別、體質、先天稟賦等因素，正確運用辨證論治原則進行辨病施治，輕則于病情無益，重則會釀成ADE。例如感冒分為風寒感冒和風熱感冒，如給風寒感冒的患者服用辛涼解表劑則無異于雪上加霜，這種違背辨證原則的用藥也是DM之因。

1.3 超大劑量使用

目前，中醫在臨床治療上有增大用藥劑量的現象，雖然在一定劑量范圍內，增大劑量可以提高療效，但是超過一定的限量就會增加用藥安全風險，或發生中藥ADE，如曾有超大劑量使用丹參注射劑致心動過緩及低血壓的報道[5]；常用的中藥甘草，大劑量使用會引起高鈉低鉀血癥，約有20%的病人可能出現水腫、四肢無力、頭暈、頭痛、血壓升高等癥狀[6]；治外傷、婦科血證等的云南白藥，超量服用引起頭暈眼花、心悸嘔吐、煩躁不安、舌及全身發麻、胸悶氣短、口唇青紫等[7]；益母草毒性低，臨床用量多偏大，全草含益母草堿、水蘇堿等多種生物堿，過量服用易引起中毒[8]；有患者服用中藥煎劑后出現狂亂、無知覺中毒癥狀[9]，是因為服用了超劑量的附子，又與川貝母配伍，既超量又違反中藥配伍禁忌的“十八反”。

1.4 中藥制劑質量問題

中藥制劑質量不佳是引起DM的又一因素。配伍不當、制備工藝不合理、藥物炮制不當，使得藥物在制劑過程中出現毒性增加或毒性不減的現象。例如烏頭必須先煎，其毒性才能充分水解，烏頭原堿分解為烏頭次堿，毒性下降至原來的1/2 000。含有川烏、草烏成分的小活絡丹若不能充分水解，同樣可造成DM。又如不同廠家的魚腥草注射劑助溶輔料聚山梨酯 80的含量有相差 8倍之多[10]是引發致敏、造成藥源性變態反應的原因；某藥廠的“刺五加注射液致死事件”是藥品受污染導致的DM事件；浙江某藥業生產的“香丹注射液事件”是熱原不合格[11]造成的。

1.5 藥品相同，劑型不一樣

近年來中藥注射液的ADE報道屢見不鮮，究其原因或與劑型改變、給藥途徑不同而加速藥品吸收有關，或與制劑過程中雜質、熱原物、殘留物、大分子等因素有關。中藥注射液成分復雜，多含有酶、皂苷、鞣酸、角質蛋白等大分子物質，注射給藥后這些大分子物質作為抗原，與人體血清蛋白結合有高度致敏性，易出現變態反應甚至休克。如丹參注射液含有鞣質，參麥注射液含有人參皂苷，魚腥草、茵梔黃、清開靈等清熱解毒作用的注射液含有綠原酸等。此外，也與中藥在改變劑型過程中產生部分不詳成分、提取不完全或輔料選擇不當及輸液配伍、滴速過快等諸多因素有關[12]。

1.6 缺乏對中藥毒性的認識

中藥是中醫學的一大寶庫，由于中藥具有特殊的治病、保健作用，因此老年人、慢性病患者甚至健康人群都長期服用中藥以達到治病、防病、延緩衰老、增強體質的目的，不可避免地走入了“中藥無毒”的誤區。由于缺乏對中藥毒性的認識，常有吞服蛇膽、青魚膽引起肝腎及循環和消化系統急性中毒。媒體廣告的片面夸大宣傳療效或部分中成藥說明書對ADR記載不詳，也是造成DM的重要因素。

2 導致中藥ADR的原因

2.1 長期服用，導致蓄積性中毒

中醫治療有一句話，叫“中病即止”。意思是藥

物切中了病就不要用原方，要注意換藥方。藥物絕大多數通過肝腎代謝，長期服用可造成肝腎蓄積性中毒。蒼耳子是治療鼻淵要藥，若慢性鼻炎長期服用，易出現中毒癥狀，可見心肌、肝臟損害[13]。

部分中成藥含有輕粉（Hg2Cl2）、朱砂（HgS）、雄黃（As2S2）、信石（As2O3），均為汞、砷化合物成份，過量或長期服用，易引起蓄積中毒，出現惡心、嘔吐、發熱、心悸乃至肝腎功能損害。這類常用藥有牛黃千金散、安宮牛黃丸、紫雪丹、人參再造丸、朱砂安神丸等[14]。

2.2 合并用藥，致使中藥ADR發生

房顫患者長期服用地高辛，又因急性咽炎服用六神丸，六神丸含有強心作用的蟾蜍，易引起心律紊亂而造成室性早博。含有鈣成分的中藥如石膏、牡蠣，不能同洋地黃、地高辛等強心苷類藥合用。鈣離子對心臟有類似強心苷作用，會增加強心苷的毒性，尤其對“洋地黃化”的患者危害更大[15]。酸性中藥山楂，與磺胺類西藥合用，會產生結晶尿、血尿。含鉀的夏枯草、白茅根和保鉀利尿藥同用時，易產生高血鉀[16]。復方丹參注射液加入低分子右旋糖酐靜脈滴注易發生過敏性休克。此外不少中藥針劑或中西藥針劑合并配伍易產生渾濁、沉淀、變色，不加以注意，注入血管也易發生ADE。

2.3 忽視個體差異，造成中藥ADR

張景岳曰：“有能耐毒者，有不能勝毒者。”現代醫學表明：老年人或肝腎功能不全者，排泄功能障礙；兒童的肝腎的一些酶系統發育不全，代謝功能差；嬰幼兒，婦女月經期、孕期、哺乳期，體質虛弱及過敏體質等特殊人群，中藥ADR發生率都很高[17]。有報道顯示81例含三七總皂苷類注射液所致ADR中50歲以上老年人有60例，占74%；27例喜炎平注射液所致的ADR中10歲以下兒童患者有18例占66.7%[18]。對上述特殊人群治療時若不分患者具體狀況，予同樣的給藥時間和劑量，不發生ADR，反而令人詫異了。

2.4 亂用補品，造成中藥ADR

大多數人認為中藥的使用源遠流長，不會像西藥一樣會有毒副作用，而且長期以來服用中藥可以強身健體的觀念深入人心，于是有很多人都喜歡自行去藥店配中藥服用。例如人參的ADR多有報道，給孩子常服人參等滋補品，導致性早熟的報道也屢見不鮮[19]。

3 預防中藥DM與中藥ADR的對策

中藥DM或者中藥ADR，最終結果是對人體造成損害，為將這種傷害降低到最低限度，提出幾種看法，以供探討。

3.1 提高對中藥毒性認識

有毒無毒是相對的，雷公藤因含毒性，使人避舍三分，視為禁藥。現在所用的雷公藤片，對含有毒性的有效成分雷公藤內酯醇和總生物堿劑量作了控制[20]，在醫師的指導下，臨床可用于治療類風濕性關節炎、紅斑狼瘡等。有毒成分也是治病成分，重要的是掌握使用劑量的合理性。

3.2 辨證開方，合理用藥

要堅持辨證原則：病有寒熱虛實、陰陽表里，藥有升降浮沉、寒熱溫涼。阿膠為婦科良藥，其性滋膩，脾胃虛弱者服用后，會出現食欲不振，胃部飽脹的癥狀[21]。臨床施治者，要以中醫基礎理論的指導，辨證開方，合理用藥。

3.3 用藥應少而精

“是藥三分毒”，用藥應少而精，用量提倡謹而慎，《本經·序》上有一段話值得回味：“若毒藥療疾，先起如粟，病去即止，不去倍之，不去十之，取去為度。”以毒攻毒，乃中醫治則，但不能全盤否決。我國學者研究用砒霜（As2O3）治療白血病，就是一個成功的例子。當然必須要借助于現代科技手段和嚴謹的科學態度。

3.4 合理配伍、減少合并用藥

辨證施方，君臣佐使，須配伍得當，有合眾之妙用。中藥且有偏性，更要講究配伍。寒熱溫涼，合理配伍，可以既起到相互抵消偏性的作用，又起到發揮藥物作用的最佳效果。減少合并用藥可降低ADR發生率，對治療上必須合并用藥且未知配伍結論的中藥注射劑，操作上應盡可能分瓶靜脈滴注并按序用穩定溶媒沖洗輸液管道。

3.5 規范炮制祛毒作用

前人在發現藥物到認識藥物毒性過程中逐步積累了降低藥物毒性的炮制方法。《雷公炮炙論》就是論述藥物加工炮制的經典之作，有重要的指導意義。中藥炮制的作用，簡單地說來就是“去雜質，降毒性，矯異味，增藥效，改歸經，易配煎”。前九個字概括了炮制對防止中藥ADR發生的重要性。

3.6 病急莫亂投醫，吃藥不跟廣告

切忌病急亂投醫，有病還是到正規醫院就治，防止道聽途說，盲目就醫，碰上庸醫，得“害”非淺。有些廣告，片面夸大其詞，頗有不實之嫌。國家相關部門正依法逐漸加強對藥品廣告的管理，目的就是起到規范作用。

3.7 加強對中藥的質量控制，院校增設中藥ADR/ADE相關課程

有關部門要加強對中藥生產、加工、研發等各個環節和毒性藥物、農藥殘留、重金屬含量的規范化監管。應對中藥注射液原輔料和工藝質量監管追蹤，保證不同批次產品質量的均一穩定。中醫藥院校可增設中藥ADR/ADE、藥物流行病學等課程，使學生具有中藥ADR/ADE方面的知識。

3.8 利用電腦系統，實施中藥ADR防范工作

在醫院實行計算機網絡化，將中藥飲片目錄、中成藥目錄、中藥的十八反、配伍禁忌、中西藥聯合使用禁忌、單帖使用最大劑量等信息，設置在系統中，使醫師得到警示性提示，避免不合理用藥造成DM，有效地減少中藥ADR的發生。

3.9 加強對中藥ADR的監測報告工作

根據《藥品管理法》和《藥品不良反應報告和監測管理辦法》，實行ADR監測報告制度。建立ADR監測網絡，定期培訓。對臨床上發生的中藥DM與中藥 ADR，認真甄別，將真實、準確的信息，及時反饋給藥監管理部門和衛生行政部門。

中藥DM與中藥ADR的準確區別和防范，影響著中醫藥事業的發展。從事中醫中藥工作的醫務工作者，有責任肩負起傳承中醫藥國粹的歷史重任。

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The Analysis of Drug Misadventure and Adverse Drug Reaction of Traditional Chinese Medicine

Huang Zhixun1，Wang Yueqing1，Zhang Huifang2，Cheng Zhongkang1（1 Pharmacy Department of Shanghai Tongji Hospital，Shanghai 200065，China；2 BuYi Big Pharmacy Co.，Ltd.of Zhabei District，200435）

In order to provide

for the rational use of traditional Chinese medicines，avoid drug misadventure and reduce adverse drug reactions this article discussed the differences between the drug misadventure and adverse drug reaction of traditional Chinese medicines，the analysis was elaborated and the corresponding countermeasures were explored.It was considered that improper use of medicine by doctors，non treatment compliance of patients and traditional Chinese medicine itself may all induce adverse drug reactions/events，and rational use of traditional Chinese medicines in clinical practice can avoid adverse drug reactions and reduce adverse drug enents of traditional Chinese medicine.

Traditional Chinese Medicine；Drug Misadventure；Adverse Drug Reaction

10.3969/j.issn.1672-5433.2013.12.008

2012-10-08）

黃之訓，男，主管藥師。研究方向：藥物警戒、藥物流行病學。通訊作者E-mail：huangzx59@hotmail.com