抗栓治療相關性腦出血48例的用藥分析

胡 琦，倪韶青

(1.浙江省寧波市第一醫院藥學部，浙江 寧波 315010;2.浙江大學醫學院附屬兒童醫院藥劑科，浙江 杭州 310003)

抗栓治療包括溶栓、抗凝、抗血小板治療，是缺血性心腦血管病經典的治療方法。抗栓藥物的主要不良反應是出血，腦出血(ICH)是其中最嚴重的一種。抗栓治療藥物不僅可增加ICH的風險，還使ICH急性期血腫機會增加，導致病死率更高。筆者收集并分析了服用抗栓藥發生ICH的患者病歷資料，對導致抗栓藥物相關性ICH患者的用藥史及用藥情況進行總結分析，為臨床更加安全地使用抗栓藥物提供參考。

1 資料與方法

調取2010年10月至2011年9月醫院神經內科、心內科服用抗栓藥物發生ICH的病例，共計48例。所有患者入院使用抗栓藥物治療前均經頭顱CT或MRI證實未見顱內出血。采用回顧性分析方法，翻閱住院病歷，記錄患者的資料，包括姓名、性別、年齡、發病時間、原發疾病、服藥史、住院用藥情況(包括藥物種類，藥物應用的劑量、療程、用藥與腦出血發生的間隔時間)、臨床癥狀、實驗室檢查(肝腎功能、凝血功能)、影像學檢查、轉歸及預后。納入標準:客觀存在使用可能產生藥物性ICH的藥物應用史;出現腦出血的典型臨床表現如嘔吐、頭痛、嗜睡、昏迷等，并經頭顱CT或頭顱MRI證實為ICH。排除標準:動脈瘤、動靜脈畸形、瘤卒中、腦外傷、血小板減少或凝血障礙。

2 結果

2.1 一般情況

48例患者中，男27例，女 21例，男女比例為1.3∶1;年齡30～89 歲，平均(70.06±13.41)歲，其中 60 歲以上占 70.83%(34/48)，表明藥物性腦出血多發于中老年人;基礎疾病包括高血壓32例，冠心病8例，腦血管疾病33例，糖尿病10例，心房纖顫21例;有煙酒史12例。

2.2 臨床表現及實驗室檢查

48例患者中，癥狀性ICH 9例，表現為惡心、嘔吐、頭痛、頭暈、嗜睡、癲癇發作，8例采用內科治療，1例行開顱血腫清除，去骨瓣減壓術;無癥狀性腦出血患者39例，全部采用內科治療，經治療后血腫吸收、癥狀改善，無1例死亡。全部患者均行凝血功能常規檢測，主要觀察血漿凝血酶原時間(PT)、凝血酶時間(TT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、國際正常化凝血活酶化值(INR)。其中有10例PT超出正常范圍，9例APTT超出正常范圍，7例INR大于正常范圍，5例TT大于正常范圍。有5例糞便隱血試驗陽性，12例尿常規潛血陽性，5例肝功能不全，7例腎功能不全。

2.3 影像學檢查及腦出血類型

所有患者均經頭顱CT或頭顱MRI確診為ICH，其中腦葉出血30例，基底節出血16例，小腦出血7例，橋腦出血2例，其中7例患者有兩個部位出血。

2.4 藥物相關性ICH的藥物使用情況

調查48例患者用藥史發現，引起藥物性ICH最多的藥物是阿司匹林36例，氯吡格雷8例，華法林3例，低分子肝素4例。阿司匹林聯合用藥的有10例，聯用的藥物主要是氯吡格雷、低分子肝素;阿司匹林使用0.3 g/d劑量的有13例，0.2 g/d劑量的有9例，0.1 g/d劑量的有4例。藥物相關性ICH的抗栓藥物使用時間最長 60 d，最短 2 d，平均(10.69 ±10.358)d。

2.5 藥物合用情況

調查醫囑發現，與抗栓藥物同時使用可能會影響藥物相關性ICH的聯合用藥，主要是活血化瘀類中藥注射劑，包括舒血寧20例，燈盞花素4例，苦碟子13例，川芎嗪5例，丹參酮ⅡA磺酸鈉2例，銀杏達莫10例。

3 討論

口服抗凝或抗血小板藥物引起的腦出血年發生率在9%～13%，與未應用抗凝或抗血小板藥物的腦出血發生率相比增加6.7～11倍[1]。抗栓藥物在有效預防缺血事件的同時也增加了出血的風險，Towfighi等[2]指出，抗凝劑的使用已成為繼高血壓、淀粉樣血管病之后ICH的第三大病因。

目前臨床常用的抗凝劑有低分子肝素和華法林。本次調查發現，預防用藥時間過長、合并使用增加腦出血風險的藥物、未定期監測凝血功能常規、合并使用影響凝血功能的藥物、發現INR值增高未及時采取有效措施等，都是導致ICH的原因。如患者男，53歲，因D二聚體高(5 925 μg/mL)，給予低分子肝素4 100單位皮下注射，1日2次，預防下肢深靜脈血栓形成，同時使用的還有阿司匹林片0.1 g，口服，1次/日，合用25 d發生ICH;患者女，70歲，有快速心律失常型心肌病、心房纖顫病史，長期服用華法林片 2.5 mg，1 次 /日，胺碘酮片 0.2 g，1 次 /日，未定期監測凝血功能常規，入院時 INR值為3.8，華法林劑量減半，4 d后復查INR值為4.1，停用華法林片，2 d后檢查頭顱CT，確診為ICH。Oden等[3]發現，當INR值高于2.5時，INR值每增加1個單位，死于腦出血的風險就增加約1倍。胺碘酮可增強華法林的抗凝作用，為防止出血，華法林的劑量需在原基礎上減少30%[4]，并應定期監測凝血功能。

與抗凝相關的ICH危險因素有高齡(尤其＞75歲)、高血壓(尤其收縮壓＞160 mmHg)、既往腦血管病史以及抗凝強度，可能的危險因素有同時使用抗血小板藥物、腦淀粉樣血管病、種族差異、吸煙和酗酒。在使用低分子肝素治療的患者中，有2例腎功能不全同時尿常規潛血陽性，1例肝功能不全伴大便隱血試驗陽性，體內其他部位的出血似乎是ICH的信號提醒應降低抗凝治療的強度。腎功能不全也是ICH的危險因素[5]，故對腎功能不全及肝功能不全患者抗凝治療亦應十分小心，防止ICH。

阿司匹林治療使ICH風險增加40%，美國每年60 000例ICH患者中有4 000例是使用阿司匹林所致。本次調查的48例ICH患者中，有36例是由阿司匹林所致，且中等劑量到大劑量(≥0.3 g/d)的阿司匹林可能會增加ICH的危險性，與文獻報道一致[6]。調查發現，年齡75歲以上的，有心肌梗死、腦梗死史，以及血壓控制不穩定、大面積腦梗死的患者更易發生ICH，臨床治療中，對這一部分患者宜選用小劑量阿司匹林，減少ICH的幾率。另有10例ICH患者選用阿司匹林加氯吡格雷雙聯抗血小板治療，提示不同作用機制下聯合使用抗血小板藥物可使ICH風險增加。小劑量阿司匹林加用氯吡格雷，是否會比單用氯吡格雷更能有效地降低卒中的發生率，還有待探討。但氯吡格雷與阿司匹林合用比單用氯吡格雷時ICH發生率增加61%[7]。

臨床應謹慎地聯合應用抗凝藥物和雙聯抗血小板藥物，因為聯用可導致出血風險明顯增加。如患者男，67歲，無高血壓史，無其他致ICH的危險因素，診斷為冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，行冠脈造影術后予低分子肝素針劑4 100單位皮下注射，2次/日抗凝，阿司匹林片0.1 g，口服，1日1次，氯吡格雷片75 mg口服，1次/日強化抗血小板治療。合并用藥第5天患者頭脹滿不適，惡心嘔吐，頭顱CT報左側額葉出血灶破入腦室，蛛血，行開顱血腫清除，去骨瓣減壓術。

近年來，活血化瘀類中藥注射劑與抗栓藥一起廣泛用于缺血性心腦血管病的治療。48例ICH患者無一例外地使用活血化瘀類中藥注射劑，個別的還同時使用2種甚至更多。其中使用頻率最高的是舒血寧注射劑，為銀杏葉提取物制劑，主要成分為黃酮苷、銀杏內酯和白果內酯，可拮抗血小板活化因子，降低血小板聚集，改善血液流變學[8]，在抑制血栓方面與抗栓藥物有協同作用。抗栓藥物與這一類中藥注射劑的聯合應用是否會增加ICH的發生，尚待進一步的研究證實。但筆者調查發現，在使用相同劑量的同一種抗栓藥物的情況下，同時使用2種或2種以上中藥注射劑的患者ICH發生的時間比只使用1種提前了，應引起臨床警惕。

抗栓治療關鍵在于掌握出血與缺血之間的平衡，因此醫生應嚴格掌握用藥的適應證與禁忌證，全面考慮患者的個體化因素。依據循證證據，權衡受益與風險，有的放矢，慎重用藥。在抗栓治療過程中應嚴格監測相關參數，力求最大限度地降低ICH的風險。

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[6]陳健華，王建明，崔麗英，等.阿司匹林與腦出血危險性的關系[J].中風與神經疾病雜志，2007，24(2):196－198.

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[8]陳新謙，金有豫，湯 光.新編藥物學[M].第17版.北京:人民衛生出版社，2011:320.