尼麥角林的臨床研究進展及應用

劉 玲 熊 念 王 濤

尼麥角林，化學名稱為10－甲氧基-1，6-二甲基麥角林－8－甲醇基-5-溴煙酸酯，是一種半合成麥角堿衍生物，1972年在意大利上市，現已在全世界廣泛應用于老年人認知、情感及行為障礙的臨床治療。尼麥角林最初因其較強的α受體阻滯和擴張血管作用而被視為一種血管活性藥物應用于臨床，近幾十年來大量體外研究、動物實驗和臨床試驗對此藥展開了全面深入的探究，逐步揭示了其廣泛的藥理作用機制與臨床應用適應證。下面就尼麥角林的藥理作用、藥代動力學、臨床療效和安全性等作一綜述。

1 藥理作用及機制

1.1 受體親和性

尼麥角林對α1腎上腺素能受體和5-HT1A受體有高度親和性，對α2受體和5-HT2受體有中等親和性，對 D1、D2多巴胺能受體和M1、M2膽堿能受體則有弱親和性［1］。動物實驗表明，尼麥角林的α受體拮抗活性具有擴張血管，降低血管阻力和增加血流量等作用［2］。

1.2 調節神經遞質

尼麥角林長期給藥可顯著提高老年大鼠海馬、紋狀體及大腦皮質區乙酰膽堿（ACh）水平，可能與其促進ACh合成與釋放、增加膽堿乙酰轉移酶活性及抑制乙酰膽堿酯酶等作用有關［3～5］。另有文獻報道，尼麥角林單劑量或長期給藥可促進大腦皮質和紋狀體區去甲腎上腺素及多巴胺等神經遞質的轉換而增加神經傳導［6］。

1.3 神經保護作用

多種缺血／缺氧細胞模型和動物模型研究均證實尼麥角林具有抗氧化活性［7，8］。另外，尼麥角林可促進腦源性神經營養因子合成，抑制膠質細胞釋放炎癥因子，從而保護腦細胞功能［9，10］。

1.4 改善腦細胞代謝

有文獻報道，尼麥角林可通過抑制腺苷酸環化酶活性來提高機體ATP水平，從而增加腦細胞對氧和葡萄糖的攝取和利用，改善腦細胞能量代謝［11］。

1.5 抑制血小板聚集和抗血栓作用

研究顯示，尼麥角林可改變血液流變學參數，明顯降低全血低切比黏度、血漿比黏度和紅細胞壓積，增強紅細胞變形能力以及抑制血小板聚集，這主要與尼麥角林抑制前列環素生成有關［12］。

2 藥代動力學

尼麥角林口服給藥吸收迅速而完全，3 h后即達血漿峰濃度，消除半衰期約15 h。其血漿蛋白結合率大于90%，對血漿α1－酸性糖蛋白的親和力高于血清白蛋白，表觀分布容積大于105 L·Kg－1，絕對生物利用度非常低（＜5%），可能是因較高的肝清除率導致首關代謝所致［1］。尼麥角林最重要的代謝途徑包括原形藥物酯鍵水解生成 MMDL（1，6-二甲基-8β－羥甲基-10α－甲氧基－尼麥角林），繼而由 CYP2D6催化 MMDL去甲基化生成 MDL（6-甲基-8β－羥甲基-10α－甲氧基－尼麥角林）。健康志愿者口服30 mg14C標記的尼麥角林后，大部分（＞80%）通過腎臟排泄，糞便中放射活性僅占總量的10%～20%［1］。人體中主要代謝產物是MDL，其次是MMDL，MDL約占尿中代謝產物總量的74%，有嚴重腎功能不全的患者，尿中MDL和MMDL排泄均顯著減少［13］。

3 臨床應用

3.1 治療癡呆／認知障礙

癡呆是由腦功能障礙所致的獲得性、持續性認知功能損害綜合征，常伴發精神行為異常癥狀，患者日常生活能力明顯減退。阿爾茨海默病（AD）和血管性癡呆（VaD）是癡呆最常見的兩大病因，患者常表現為兩病共存。傳統觀念認為AD和VaD是兩種發病機制完全不同的獨立疾病，近年來研究逐漸發現兩者在發病危險因素、臨床特征及病理學等方面有相似部分。目前已有多個臨床試驗致力于尼麥角林在AD、VaD或混合型癡呆（MD）中的臨床療效研究，主要療效評定指標為老年臨床評定量表（SCAG）、簡易智能狀態評定量表（MMSE）、阿爾茨海默病評定量表及認知分量表（ADAS和 ADAS-cog）、臨床療效總評量表（CGI）等量表以及腦電圖（EEG）、事件相關電位（ERP）等神經電生理指標。

1990年一項開放性臨床試驗共入組10488例腦血管疾病伴記憶力減退的患者，給予尼麥角林口服治療（30 mg，3次／d），治療僅1個月后患者記憶力即得到顯著改善，注意力、人際關系等其他認知及社會功能也得到改善［14］。Saletu等在一項隨機雙盲安慰劑對照臨床研究中使用EEG和ERP對112例輕中度癡呆患者（56例AD和56例VaD）進行評估顯示，治療8周后尼麥角林組EEG出現慢波（δ和θ波）減少和快波（α和β波）增多，ERP出現P300潛伏期顯著縮短（P＜0.05），安慰劑組則呈現相反變化［15］。這些神經電生理變化均提示尼麥角林能顯著改善癡呆患者的認知功能。2001年一項歐洲多中心隨機雙盲臨床試驗中346例年齡大于50歲且MMSE評分在12～24分之間的AD患者被隨機分為尼麥角林組（n＝177）和安慰劑組（n＝169），尼麥角林治療劑量60 mg／d，ADAS-cog和CGI為主要療效評價指標，經過6個月治療后，尼麥角林組ADAS-cog評分顯著優于安慰劑組（P＝0.04）［16］。

近年來國際循證醫學協作組織（Cochrane Collaboration）對14項隨機雙盲安慰劑對照臨床試驗進行薈萃分析，共1427例接受尼麥角林（30～60 mg／d）治療的的輕中度癡呆患者（包括AD、VaD或MD）被納入研究，治療期1個月至2年不等［17］。921例采用CGI評估的癡呆患者中尼麥角林組分值與安慰劑組相比有統計學差異（PetoOR＝3.33，95%CI：2.50～4.43），提示尼麥角林顯著改善了癡呆患者的認知功能和行為癥狀；814例患者采用SCAG進行評估，結果顯示尼麥角林治療2個月后即出現明顯療效，6個月時仍有效（PetoOR＝－5.18，95%CI：－8.33～－2.33）；患者認知功能采用 MMSE（n＝261）或 ADAS-cog（n＝342）進行評估，MMSE評定結果表明治療6個月和12個月時尼麥角林組改善認知功能均優于安慰劑組（12個月時PetoOR＝2.86，95%CI：0.98～4.74），而單獨對 AD 患者進行 ADAS-cog評估，未發現尼麥角林組相比對照組的認知功能有顯著改善，但在治療12個月時表現出改善趨勢（PetoOR＝－1.64，95%CI：－4.62～1.34）。

3.2 治療前庭中樞性平衡障礙

前庭中樞性平衡障礙多表現為頭暈和眩暈等癥狀，約13%～30%成年人一生中會至少發生一次頭暈，3.5%發展為慢性疾病。在一項多中心隨機雙盲安慰劑對照試驗中89例年齡在50～85歲之間的前庭中樞性平衡障礙患者參與研究，治療組給予尼麥角林60 mg／d，治療期為3個月，使用頭暈等級評定量表（DARS）和眩暈障礙量表（DHI）評定受試者癥狀嚴重程度和生活質量，結果顯示治療1個月后尼麥角林組DARS和DHI評分即顯著優于安慰劑組［18］。

3.3 治療腦血管及周圍血管疾病

尼麥角林在多種細胞／動物模型中的抗氧化活性推動了它在急性或慢性腦缺血疾病中的應用。一項16名健康成年人參與的隨機雙盲安慰劑對照研究證實了在實驗性低氧環境下尼麥角林具有腦保護作用［19］。另一項隨機雙盲臨床試驗中30例急性或慢性腦梗死患者接受6個月的尼麥角林（60 mg／d）康復治療，結果除觀察到認知功能改善外，尼麥角林還可促進患者的運動功能恢復 。另有研究發現尼麥角林可改善腦血管疾病患者的失眠等精神癥狀［21］。

由于尼麥角林具有較強的α受體阻滯和擴血管作用，多項臨床試驗對尼麥角林在周圍動脈疾病中的療效進行了評估。131例下肢動脈閉塞癥間歇性跛行患者隨機分為尼麥角林組和萘呋胺組，并分別記錄治療6個月后下肢缺血性疼痛首次出現時的平地步行距離和時間，結果顯示尼麥角林提高下肢動脈閉塞癥患者運動量和耐受力的療效比萘呋胺更顯著［22］。

3.4 其他應用

多個臨床研究顯示，尼麥角林可用于治療腦白質疏松癥、青光眼、糖尿病角膜病變、吞咽困難、尿毒癥所致皮膚瘙癢、良性前列腺增生所致急性尿潴留等［1，23，24］，因樣本量較小，其療效需要在大樣本臨床試驗中進一步證實。

4 藥物安全性

尼麥角林常見不良反應主要與中樞神經系統、消化系統及全身反應相關，包括口干、便秘、惡心、腹瀉、潮熱、面部潮紅、頭暈、頭痛、嗜睡或失眠等，一般都是暫時性的，癥狀較輕微。需注意的是，服藥后血清尿酸水平可輕度升高，罕見痛風，因此高尿酸血癥、有痛風史或正服用可能影響尿酸代謝藥物的患者需慎用。治療劑量的尼麥角林對血壓無影響，但對敏感患者可能會輕度降低血壓，可能會增強降壓藥的作用，因此與降壓藥合用時應慎重。由于尼麥角林通過CYP2D6代謝，不排除與通過相同代謝途徑的藥物有相互作用。腎功能不良者應減量。禁忌證包括近期心肌梗死、急性出血、嚴重心動過緩、直立性低血壓以及對麥角堿類或本藥物中任何輔料過敏等。一項薈萃分析顯示，癡呆患者口服治療劑量（30-60 mg／d）尼麥角林的不良事件發生風險較安慰劑組稍高（n＝1427，PetoOR＝1.51，95%CI：1.10～2.07），主要表現為輕度頭暈、頭痛、惡心、腹瀉等非特異性癥狀［17］。另外，對8個隨機雙盲安慰劑對照試驗的混合分析顯示，癡呆患者對尼麥角林（60 mg／天）耐受良好，藥物組（n＝1246）和安慰劑組（n＝874）不良事件發生率分別為12%和11%［13］。

5 結束語

數十年來大量基礎實驗和臨床研究逐步揭示了尼麥角林廣泛的藥理作用和臨床應用，良好的安全性和耐受性使其成為AD、VaD、腦血管疾病、周圍血管疾病以及前庭中樞性平衡障礙等多種疾病的經典用藥。隨著研究的深入，還發現它在許多其他疾病中也有療效，但這些新應用尚需更大規模的臨床研究才能得以推廣，以便為廣大醫護人員提供更可靠的用藥依據。

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