纖溶酶聯合依達拉奉治療急性腦梗死的臨床療效觀察及安全性評估

殷 平

急性腦梗死屬于神經內科常見急癥，其致死率及致殘率相對較高，是嚴重危害患者生命安全的常見病之一。2010年1月～2012年8月本院對36例急性腦梗死在常規治療外加用纖溶酶、依達拉奉治療 ，并與同期常規治療加疏血通治療的36例患者對比研究，現總結報道如下：

1 資料與方法

1.1 入選病例

自2010年1月～2012年7月入選病例總數共72例，均符合1995年全國第4屆腦血管病會議制定的腦卒中診斷標準，并均經頭顱CT或mRI檢查證實。對照組36男18例，女16例，平均年齡（60.06±11.93）歲。對照組36例中男19例，女17例，平均年齡（61.2±10.78）歲。兩組病例在性別、年齡、合并用藥（主要為抗血小板聚集、活血化淤中藥、降顱內壓藥、降壓藥物）、既往疾病史、發病至入院就診時間（30 min～23 h）、入院時CSS評分、Barthel指數評分方面差異不明顯（P＞0.05）。入選標準：（1）發病在24 h內的急性腦梗死（入選者均經詳細詢問病史、神經系統檢查、CT或MRI確診腦梗死，排除出血性病灶、排除符合rt－PA溶栓指征患者）；（2）伴有明確的肢體癱瘓、肌力在0～Ⅳ級的非昏迷患者；（3）年齡在35～80歲之間。排除標準：（1）對有明顯出血傾向；（2）過敏體質；（3）嚴重心肝腎功能障礙；（4）心房纖顫；（5）l周內用過纖溶藥物或蛇毒類制劑；（6）血壓大于180／110mmHg（1mmHg＝0.133kPa）經治療持續不降者不予入選；（7）妊娠。

1.2 藥品制作及質量控制

纖溶酶及依達拉奉均經中國藥品生物制品檢定所進行質量抽檢合格。

1.3 用藥方案

隨機、對照給藥方案：患者按1∶1的比例隨機分治療組和對照組。常規治療：給予抗血小板聚集藥物阿司匹林0.2，qd，2周后減量至0.1 g，qn，口服以及其他降壓藥物、脫水藥物、降脂穩定斑塊藥物等；對照組同時給予患者活血化瘀中藥0.9%氯化鈉注射液250 ml＋疏血通6 ml qd，靜滴；治療組在常規治療基礎上加用纖溶酶聯合依達拉奉，纖溶酶劑量為0.9%氯化鈉注射液250 ml＋纖溶酶200 Iu，qd，靜滴，應用10 d，0.9%氯化鈉注射液100 ml＋依達拉奉30 mg，bid，靜滴，30 min內滴入，應用14 d。

1.4 觀察指標

治療前及用藥后第3、7及14 d分別進行神經功能缺損評估，終點觀察指標包括：（1）選擇國內常用的統一標準《中國腦卒中患者神經功能缺損評分標準》（CSS）2周。神經功能缺失程度的評分根據初始CSS神經功能缺損評分將病情程度分為輕型（0～l 5分）、中型（16～30分）和重型（31～45分）；并按入院時與入院后天數的CSS神經功能缺損評分的差值除以入院時的評分，并乘以100%而計算減分率。根據減分率評定轉歸，基本痊愈為＞89%，指神經功能缺損評分減少90% ～100%，病殘程度為0級，能恢復工作或操持家務；顯著進步為＞46%；指神經功能缺損評分減少46% ～89%，病殘程度為1～2級，在別人幫助下能夠獨立生活；進步為＞18%，指神經功能缺損評分減少18% ～45%，病殘程度為3～4級，生活不能自理；無變化為＜18%指神經功能缺損評分減少不足18%，病殘程度5～6級，生活不能自理；惡化為人院后21 d評分大于人院時評分指神經功能缺損評分增高，病殘程度達7級，為植物狀態；死亡；（2）Barthel指數；（3）藥物副作用包括皮疹、出血等。

1.5 統計學處理

2 結 果

2.1 臨床療效

治療后第3、7、14 d治療組與對照組腦卒中的臨床神經功能缺損程度評分及Barthel指數見表1。兩組臨床療效比較見表2。

2.2 副作用

兩組治療前后肝、腎功無明顯異常、血尿常規 心電圖均無明顯變化，患者無皮疹及出血。

3 討 論

患者發生急性腦梗死后梗死中心區的神經細胞迅速死亡，其周圍的缺血半暗帶發生不同程度的缺血級聯反應及再灌注損傷。氧自由基，特別是超氧陰離子是局灶性腦缺血再灌注后腦水腫形成和細胞凋亡的主要原因。形態學研究表明，缺血半暗帶神經元死亡以凋亡為主，隨時間的延長半暗帶內膠質細胞等非神經細胞也會發生死亡，半暗帶發展成為梗死區。發生凋亡的原因之一是再灌注后產生的氧自由基對神經元造成嚴重損傷的同時也誘導了凋亡的發生。Peters等發現，腦梗死患者長時間氧化應激可以觸發腦實質內中性粒細胞浸潤，進而導致血腦屏障和神經元的氧化損傷，并可以持續至少5 d甚至更長時間。

表1 2組CSS神經功能缺損評分、ADL評分（±s）

表1 2組CSS神經功能缺損評分、ADL評分（±s）

注：與對照組比較，＊P＜0.01，與治療前比較，△P＜0.01

項目治療組治療前 治療后第3 d 治療后第7 d 治療后第14 d 治療前 治后第3 d 治療后第7 d 治療后第14d對照組CSS 20.88±9.72 20.72±7.38 19.65±8.76 17.12±7.78△ 21.12±8.92 18.32±9.38 14.42±6.78＊ 10.36±7.56＊ADL 42.50±27.12 50.56±22.7 58.89±16.31 66.25±13.64△ 43.89±26.88 55.56±18.62 72.08±11.73＊ 79.32±10.74＊

表2 2組療效比較

缺血－再灌注損傷的發生機制尚未完全闡明，但目前認為活性氧生成增多、鈣超載、白細胞激活可能是發生再灌注損傷的關鍵因素。自由基損傷是引起細胞水腫形成和神經細胞凋亡的主要原因。各種氧化應激因素和其它細胞應激反應可直接誘導細胞凋亡。自由基可造成生物膜（細胞膜、內質網膜、線粒體膜、溶酶體膜、小動脈管壁等）脂質過氧化損傷，可導致DNA和RNA交聯或氧化，可引起蛋白質、氨基酸的氧化破壞或交聯。自由基作用“靶”主要為脂質、核酸、蛋白質三類生物大分子，他們對自由基敏感，容易遭到氧化損傷。缺血再灌注時活性氧生成增多主要通過以下途徑激發產生活性氧：（1）線粒體。再灌注時線粒體氧化磷酸化功能障礙，損傷的電子傳遞鏈成為活性氧的重要來源；（2）血管內皮細胞。黃嘌呤氧化酶（XO）及其前身黃嘌呤脫氫酶（XD）主要存在于毛細血管內皮細胞內，在正常情況下，90%以XD形式存在。組織缺血缺氧時，細胞內游離的鈣增多（即鈣超載），激活鈣依賴性蛋白酶，促使XD大量轉變為XO。同時，由于ATP分解，ADP、AMP含量升高，依次分解生成次黃嘌呤，缺血組織中的次黃嘌呤大量堆積。當再灌注時，大量分子氧隨血液進入缺血組織，XO在催化次黃嘌呤轉變為黃嘌呤進而轉變為尿酸的兩步反應中，釋放出大量電子，為分子氧接收后產生和H2O2，H2O2在金屬離子參與下形成更為活躍的OH·，使組織中活性氧大量增加。缺血期，組織含氧量減少，作為電子受體的氧不足，再灌注恢復組織氧供應，也提供了大量的電子受體，使活性氧在短時間內爆發性增多；（3）中性粒細胞：組織缺血可激活補體系統，或經細胞膜分解產生多種具有趨化活性的物質，如C3片段、白三烯等，吸引、激活中性粒細胞。再灌注期組織重新獲得氧供應，激活的中性粒細胞經呼吸爆發產生大量的氧自由基。

依達拉奉（3-甲基-1-苯基-2-比唑啉-5-酮）是一種新型自由基清除劑及抗氧化劑，具有“自由基清道夫”之稱。依達拉奉是一種親脂性基團，血腦屏障的通透率為60%，依達拉奉作為自由基清除劑能抑制黃嘌呤氧化酶和次黃嘌呤氧化酶的活性，刺激前列環素的生成，減少炎癥介質白三烯的產生，降低羥自由基的濃度，并通過下調Bax、上調Bcl-2蛋白的表達起到抗細胞凋亡，具有抑制促凋亡基因Caspase-3的表達，促進腦出血大鼠神經功能缺損恢復作用。依達拉奉還能通過抑制炎性細胞因子白細胞介素4、6、10及腫瘤壞死因子來保護細胞免受損傷。體外及動物實驗已證實，依達拉奉可以清除自由基、保護細胞線粒體、抑制脂質過氧化和血管內皮細胞損傷，抑制MMP-9的過度表達，從而減輕腦缺血和腦缺血引起的腦水腫及組織損傷及減輕對血腦屏障的破壞。大鼠局灶性腦缺血再灌注損傷模型給予依達拉奉干預能顯著降低MDA（丙二醛）含量和NOS（一氧化氮合酶）活性，降低腦組織的含水量，并使AQP-4的表達明顯下降，減輕腦水腫。

纖溶酶是應用單克隆抗體親和層析技術，從蝮蛇蛇毒中提取的單一組分的蛇毒制劑，產品純度高，無出血毒、神經毒、異常毒等其他蛇毒毒性。可直接作用于形成血栓的纖維蛋白而將血栓溶解，纖溶酶除降解纖維蛋白原和纖維蛋白外，對纖溶酶原無活化作用，不水解其他凝血因子及血小板膜，具有很好的底物專一性，使纖溶酶具有很好安全性。

本研究以急性腦梗死患者作為研究對象，采用纖溶酶聯合依達拉奉進行治療，對急性腦梗死患者的治療效果及安全性進行評價，結果顯示2組在治療后第3、7、14 d與治療前相比ADL評分明顯升高，而CSS評分均明顯降低，臨床療效明顯，治療組較對照組尤為明顯，證實了纖溶酶聯合依達拉奉對于治療急性腦梗死具有確切的臨床效果，能有效改善神經功能缺失及日常生活能力，無明顯不良反應，是急性腦梗死排除溶栓治療適應癥患者積極有效且安全的治療方案，值得臨床積極推廣應用。