臨床下癇間樣放電對青少年癲癇間患者認知功能影響的研究

白 璐 周 農 尹世杰

認知功能損害是癲癇間患者常見的伴隨癥狀，主要表現為注意力、記憶力、計算、理解、判斷能力的下降。癲癇間患者認知受損與多種因素有關，包括癲癇間類型、放電部位、發病年齡、發作頻率、抗癲癇間藥物的作用、情緒狀態及社會心理學因素等，但一些無癲癇間發作而伴有頻繁臨床下癲癇間樣放電（subclicinal epileptiform discharges，SED）的患者亦存在認知功能障礙，SED 是指腦電圖癇間樣放電（如棘波、尖波，伴或不伴慢波等）但不伴發臨床癥狀的現象。這種腦電活動稱為“臨床下”（subclinical）、“潛在性”（larval）、“隱蔽性”（masked）或“發作間”（interictal）放電［1］。隨著人們對癲癇間樣放電研究的不斷深入，對癲癇間的治療也正由傳統的以控制發作為主的原則轉為不僅控制癲癇間發作而且要有效抑制癲癇間樣放電，提高患者智力及生活質量。本研究旨在觀察臨床下放電對青少年癲癇間患者認知能力的影響，為進一步治療提供依據。

1 對象與方法

1.1 對象

收集2010年6月～2011年12 月本院門診特發性癲癇間患者65例，均已控制發作超過3個月，其中男40 例，女25 例，年齡12～25 歲，平均年齡（14.7）歲，平均病程15個月（6～38月），文化程度為四年級至大學，臨床下癇間樣放電組35 例（男21例，女14例），其中2例因腦電圖恢復正常出組，均為女性；腦電圖正常組30 例（男19 例，女11 例）。入組標準：（1）所有入組患者均為原發性全身強直陣攣性發作，發作形式為突發意識喪失，肌肉強直性收縮，繼發肌陣攣；腦電圖特點為廣泛同步性棘或多棘－慢波，無腦損傷的病史和體征；神經系統及神經影像學檢查正常；精神運動發育正常；符合2001年國際抗癲癇間聯盟對癲癇間及癲癇間綜合征的診斷標準；（2）年齡在12～22歲；（3）入組前患者癲癇間發作控制3個月以上，且患者目前均以左乙拉西坦單藥治療。排除標準：（1）有全身器質性疾病或腦部疾病；（2）頭顱CT 或磁共振檢查異常；（3）采用瑞文標準推理測驗（Raven’s standard progressive matrices，SPM）IQ＜70者。

1.2 方法

1.2.1 認知功能測試

智力（IQ）測定：（1）瑞文標準推理測驗為非文字智力測試的一種，主要用來測試推理能力，因其是人智力的核心成分故常用來表示智力水平。它具有操作較省時且不受語言、文化程度等限制的特點，有一定的趣味性，在測試中依從性較好，故應用該測驗對符合條件的癲癇間患者進行智力測試，IQ＜70的受試者被排除；（2）《基本認知測驗軟件》（2.0版），該測試軟件具有客觀、準確有效、便捷、再測信度高等特點，它由數字鑒別、漢字比較、心算、漢字旋轉、數字工作記憶廣度、雙字詞再認及無意義圖形再認共7項分測驗組成，分別反映加工速度、心算能力、空間表象效率、數學工作記憶和短時記憶五個方面的認知能力，將測驗所得成績按各年齡組查表換算成量表分，經加權處理得出總分，滿分100分。

以上兩種測試均在微機上進行，測試環境安靜、光線適宜，每次單獨一人測試，計算機準確記錄測試分值，并自動對數據進行處理。

1.2.2 腦電圖檢測

使用日本光電工業株式會社生產的16導腦電圖監測儀，按國際10－20方法安放電極，普通腦電圖正常者行動態腦電圖檢查，檢測時間超過24 h。

1.2.3 觀察指標

入組前檢查肝功能和血常規，腦電圖或動態腦電圖，詳細詢問并記錄癲癇間患者的一般資料（包括姓名、年齡、性別、文化程度、居住地、患病時間，癲癇間家族史等），分別進行IQ 測試和基本認知能力測定，并且每三個月復查腦電圖1次，每半年進行1次IQ測試和基本認知能力測試，左乙拉西坦由UCBs.A.（比利時）生產，0.25 g／片，治療劑量在10～30 mg·Kg－1·次－1，2次／d口服。

1.2.4 統計學處理 采用SPSS11.5統計軟件，計量資料以±s表示，采用獨立樣本t檢驗和自身配對t檢驗；顯著性水準為0.05。

2 結 果

兩組在性別、年齡、文化程、IQ 等差異均不明顯（P＞0.05）。兩組基本資料見表1。臨床下放電組有2例失訪，六個月后檢查兩組IQ 無明顯變化，臨床下放電組基本認知能力測定總分明顯下降（P＜0.01），其中以數字鑒別（P＜0.01）、漢字快速比較（P＜0.01）、漢字旋轉（P＜0.01）、圖形再認（P＜0.01）為顯著，心算、工作記憶廣度和字詞再認變化不明顯（P＞0.05）。腦電圖正常組基本認知能力測定總分及各分項均無明顯變化（P＞0.05）（表2～4）。

3 討 論

癲癇間是神經系統的常見病、多發病，是一種以大腦神經元異常放電所致的突然、短暫、反復發作的中樞神經功能失常為特征的發作性疾病，根據統計目前國內癲癇間的患病率高達4‰－7‰，癲癇間患者生活質量除了受癲癇間發作本身的影響，認知功能下降是重要方面。據報道癲癇間患者認知損害的發生率為30%～40%［2］，而有25% 的癲癇間青少年兒童存在全面智力損害［3］。以往人們多認為大多數癲癇間青少年兒童尤其是原發性或隱源性良性癲癇間患者的智力水平正常。目前研究顯示這類患兒也存在某些認知損害，他們通常癲癇間發作頻率低、發作持續時間相對較短，大多單一藥物即可控制發作，所以發作對認知影響相對較小。目前有研究認為其認知功能損害與臨床下放電有密切關系，Weglage等認為BECT 患兒的認知損傷主要不是因為發作所致，而是與頻繁的臨床下放電有關［4］。Joost等通過對188個癲癇間兒童的進一步研究認為持續的臨床下癇間樣放電對認知損害與癲癇間發作對認知的損害程度相當［5］。Licht等則研究了長期臨床下癇間樣放電的危害性，發現對大腦高級皮層功能損傷的臨床癥狀遠比癲癇間發作還嚴重，尤其是慢性認知語言的損傷，并會導致精神運動發育遲滯［6］。本研究所納入的癲癇間患者均為特發性或隱原性癲癇間患者，無明顯病因及其它全身性疾病或顱內局部病灶，均為單藥治療即很好的控制癲癇間發作，入組患者所服藥物均為左乙拉西坦，此藥為新型抗癲癇間藥物，屬乙酰吡咯烷類化合物，通過與中樞神經的突觸囊泡蛋白2（synaptic vesicle protein 2，SV2）A 結合，促進神經遞質的釋放而發揮抗癲癇間作用，對認知的影響較?。?］。且本研究兩組均服用左乙拉西坦，排除了藥物、癲癇間發作、器質性或全身性疾病對患者認知功能的影響。

表1 人口統計學及疾病基本資料（±s）

表1 人口統計學及疾病基本資料（±s）

樣放電組 腦電圖正常組例數項目 腦電圖有癇間33 30性別（男／女） 21／12 19／11年齡（歲） 14.33±2.160 15.10±1.958受教育程度（年） 6.65±2.647 6.80±2.511 IQ（分） 102.5±15.6 104.1±14.9

表2 實驗前兩組基本認知能力量表得分比較（±s，分）

表2 實驗前兩組基本認知能力量表得分比較（±s，分）

注：總分為（數字鑒別＋漢字比較）／2＋心算＋漢字旋轉＋數字工作記憶＋（雙字詞再認＋無意義圖形再認）／2；與腦電圖正常組比較，△P＞0.05

組別 n 數字鑒別 漢字比較 心算 漢字旋轉 數字工作記憶 字詞再認 圖形再認 總分臨床放電組 33 11.33±3.028△11.88±4.270△ 9.52±4.823△ 6.97±2.008△ 11.64±4.045△12.79±3.039△10.79±3.806△ 51.52±9.056△900腦電圖正常組 30 11.80±2.747 12.60±4.141 10.13±4.297 7.53±2.145 12.07±3.841 13.13±3.884 11.13±4.125 54.07±7.

表3 臨床放電組6個月前后基本認知能力量表得分比較（±s，分）

表3 臨床放電組6個月前后基本認知能力量表得分比較（±s，分）

注：與治療后比較，△P＞0.05，＊＊P＜0.01

時間 n 數字鑒別 漢字比較 心算 漢字旋轉 數字工作記憶 字詞再認 圖形再認 總分6個月前 33 11.33±3.028＊＊11.88±4.270＊＊ 9.52±4.823△ 6.97±2.008＊＊ 11.64±4.045△ 12.79±3.039△10.79±3.806＊＊ 51.52±9.056＊＊002 6個月后 33 9.52±3.465 10.61±3.856 8.91±3.844 6.06±2.207 11.33±3.594 13.15±3.355 9.52±3.043 47.70±8.

表4 腦電圖正常組6個月前后基本認知能力量表得分比較（±s，分）

表4 腦電圖正常組6個月前后基本認知能力量表得分比較（±s，分）

注：與治療后比較，△P＞0.05

時間 n 數字鑒別 漢字比較 心算 漢字旋轉 數字工作記憶 字詞再認 圖形再認 總分6個月前 30 11.80±2.747△ 12.60±4.141△ 10.13±4.297△ 7.53±2.145△ 12.07±3.841△ 13.13±3.884△ 11.13±4.125△ 54.07±7.900△375 6個月后 30 11.33±2.845 12.07±4.218 9.67±4.957 7.13±2.013 11.73±4.193 12.67±3.122 10.80±3.986 51.97±9.

本研究結果顯示伴有臨床下癇間樣放電的癲癇間患者雖然IQ 在正常范圍，但基本認知能力測試分值隨腦異常放電時間累積而下降，而無臨床下癇間樣放電的癲癇間患者基本認知能力測試無明顯變化，提示臨床下癇間樣放電對認知能力有損害且范圍較廣泛，涉及信息加工速度、空間識別效率、計算速度、空間記憶等多方面認知領域，這與以往研究結果相一致。Alessandro等報道了44個BCECTS患兒，癲癇間發作控制且停藥已超過6個月，但有臨床下癇間樣放電，對其進行認知功能測試、韋氏智力量表檢查，這些兒童的FSIQ，PIQ 和RIQ 均在正常范圍，但是存在特殊的認知功能障礙，如注意力、語言、視空間障礙［8］。Pinton及Fonseca的研究也得出相似的結果［9，10］。本研究中患者工作記憶廣度、雙字詞再認結果無明顯變化，可能與觀察時間間隔不夠長，樣本量有限有關，這在以后研究中可擴大樣本量，適當延長觀察時間，或選擇更精細的測試工具。另外，工作記憶廣度主要與人的學習、推理、問題解決等多方面綜合認知活動有關，也說明臨床下癇間樣放電對IQ智力影響不顯著，不容易被發現。由于樣本量較少，沒有研究腦電圖放電指數、放電形式及時期對認知的影響，Ebus等研究認為放電指數大于百分之十、且為清醒時腦電圖異常放電者對認知的影響較大［11］，此方面有待于以后進一步深入研究。本研究中還發現有臨床下癇間樣放電的患者，雖然發作控制超過兩年，停藥后復發的機率比較高，而腦電圖完全恢復正常者停藥后復發機率較小，因為觀察病例數較少，有待進一步研究。

癲癇間樣放電的神經心理學損傷機制目前不是十分清楚?？赡芘c多種因素有關：（1）反復癇間樣放電引起神經元細胞鈣超載而產生神經毒性［12］，導致神經細胞的損傷；（2）頻繁的癇間樣放電導致神經生理或生化異常，通過干擾腦內兒茶酚胺、谷氨酸或r－ 氨基丁酸能受體神經遞質，干擾正常神經元之間的信息傳遞。導致一過性認知損傷［13］；（3）持續的異常放電可改變正常的突觸連接和神經回路生長，導致長時間的甚至是不可逆的神經心理學損傷［13］；（4）累及的部位包括左半球放電多引起言語認知方面的損傷，而右半球放電則可造成視覺空間認知的損傷；（5）頻繁的癇間樣放電影響睡眠結構，亦可能對認知功能有所影響［14，15］。本研究所納入的患者均為全身發作，腦電圖表現為兩側同步對稱性放電，對認知的影響較廣泛，可比性強。

臨床下癲癇間樣放電廣泛存在，有統計分析臨床下癇間樣放電在未診斷為癲癇間的健康兒童中約6.5%［16］，而癇間樣放電對認知的損害是廣泛而隱匿的，應該提高廣大醫師重視，早期干預，控制臨床下癇間樣放電有助于降低放電對大腦的損傷，提高患者的認知功能，從而有助于提高患者生活質量，減少癲癇間患者停藥后復發機率，當然控制臨床下癇間樣放電要盡量選用對智力影響較小的藥物，從而減輕藥物對認知的損害。

1 Gibbs FA，Lennox WG，Gibbs EL.The electroencephalogram in diagnosis and in localization of epileptic seizures.Arch Neurol Psychiatry，1936，36（6）：1225－1235.

2 洪 震，黃茂盛，王 蓓.癲癇間患者的認知功能狀況分析.臨床神經電生理學雜志，2002，11（2）：88－90.

3 Berg AT，Langfitt JT，Testa FM，et a1.Global cognitive function in children with epilepsy：a community－based study.Epilepsia，2008，49（4）：608－614.

4 Weglage J，Demsky A，Pietsch M，et al.Neuropsychological，in－tellectual，and behavioral findings in patients with centrotmporal spikes with and without seizures.Dev Med Child Neurol，1997，39（6）：46－51.

5 Joost N，Saskia E，Danielle PB，et al.The cognitive effects of interictal epileptiform EEG discharges and short nonconvulsive epileptic seizures.Epilepsia，2012，53（6）：1051－1059.

6 Licht EA，Jacobsen RH，Fujikawa DG.Chronically impaired Frontal lobe function from subclinical epiletiform dischareges.Epilepsy Behav，2002，3（1）：96－100.

7 Lynch BA，Lambeng N，Nocka K，et al.The synaptic vesicle protein SV2A is the binding site for the antiepileptic drug levetiracetam.Proc Natl Acad Sci USA，2004，101（26）：9861－9866.

8 Nicolai J，Aldenkamp A，Arends J，et al.Cognitive and behavioral effects of nocturnal epileptiform discharges in children with benign childhood epilepsy with centrotemporal spikes.Epilepsy＆Behavior，2006，8（1）：56－70

9 Pinton F，Ducot B，Motte J，et al.Cognitive functions in children with benign childhood epilepsy with centrotemporal spikes（BECTS）.Epileptic Disorders，2006，1（8）：11－23.

10 Fonseca LC，Tedrus GM，Pacheco E.Epileptiform EEG discharges in benign childhood epilepsy with centrotemporal spikes：Reactivity and transitory cognitive impairment.Epilepsy ＆Behavior，2007，11（1）：65－70.

11 Ebus S，Arends J，Hendriksen J，et al.Cognitive effects of interictalepileptiformdischarges in children.European Journal of Paediatric Neurology，2012，6（16）：697－706.

12 Raza M，BlaIrRE，Sombati S，et al.Evidence that injury－induced changes in hippe campol neuronal calcium dynamics during epilep to genesis cause acquired epilepsyl.Prec Natl Acad Sci USA，2004，10（50）：17522－17527.

13 Van Bogaert P，Urbain C，Galer S，et al.Impact of focal interictal epileptiform discharges on behaviour and cognition in children.Neurophysiologie Clinique，2011，42（1－2）：53－58.

14 Hughes JR.A review of the relationships between Landau－Kleffner syndrome，electrical status epilepticus during sleep，and continuous spike－waves during sleep.Epilepsy Behav，2011，20（2）：247－253.

15 Chan S，Baldeweg T，Cross JH.A role for sleep disruption in cognitive impairment in children with epilepsy.Epilepsy Behav，2011，20（3）：435－440.

16 Borusiak P，Zilbauer M，Jenke AC.Prevalence of epileptiform discharges in healthy children－new data from a prospective study using digital EEG.Epilepsia，2010，51（7）：1185－1188.