大腸癌預防中非甾體抗炎藥的新靶點及新藥物的研究

陳瀚宇 王錫山

近些年的研究為非甾體抗炎藥(nonsteroidal antiinflammatory drug，NSAID)和環氧化酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)抑制劑，在多種癌癥尤其是大腸癌預防中的作用提供了強有力的支持。例如大樣本人群的流行病學研究顯示，長期應用NSAID，特別是阿司匹林，能顯著降低結直腸癌患者的死亡風險［1］。與這類發現相類似的臨床研究也顯示了以舒林酸為代表的NSAID藥物在家族性腺瘤息肉病患者中，有減少發病率和使癌前腺瘤退化的作用［2］。大量的前期臨床實驗研究發現阿司匹林和其他多種非阿司匹林的NSAID藥物，在化學誘導的嚙齒類動物癌癥模型中有抑制腫瘤生成作用，也支持了以上臨床觀察研究的結論。

NSAID藥物是處方藥和非處方藥中一個重要衍生物家族，常用于慢性炎癥性疼痛的長期治療，如關節炎。NSAID藥物的抗炎作用基礎是抑制環氧化酶發揮作用，從而抑制花生四烯酸向前列腺素的轉化［3］。在人類身體里至少有兩種COX的同工酶的表達，其中COX-2在多種病理生理條件下起重要作用［4］。NSAID在不同的選擇敏感性上普遍抑制COX-1和COX-2，而像塞來昔布和羅非昔布這類COX-2選擇性抑制劑則對COX-2的同工酶有高度的選擇性抑制。但是，由于抑制COX-1和COX-2的作用導致的前列腺素缺失，會對胃腸道、腎臟、心血管系統產生潛在的致死性副作用［3-4］。COX-2選擇性抑制劑不僅有胃腸道和腎臟的毒性，長期應用還會增加心血管意外發生風險［5］。因此，NSAID藥物和COX-2選擇性抑制劑作為預防癌癥的預防藥物是不必要也不可取的。但另一方面，由于是與COX的不可逆結合阿司匹林對結直腸癌的預防有顯著收益，而除阿司匹林的NSAID，尤其是高效能的NSAID可能是通過非COX依賴機制發揮其抗癌作用。目前對于NSAID藥物癌癥預防機制中的生物化學和細胞學理論尚存在爭議。然而已有較強的證據顯示于COX-2選擇性抑制劑在癌癥預防上的作用，有著大量的藥理學矛盾［6-8］，并且已有許多研究認為抑制劑與預防癌癥無關聯。有研究顯示，NSAID能在完全缺失COX-2表達的情況下，仍抑制腫瘤細胞的增長［7，8］。另一些研究顯示增加外源性前列腺素并不能在應用NSAID的情況下逆轉其對腫瘤細胞生長的抑制作用［9］。并且NSAID藥物對腫瘤細胞生長的抑制作用的程度與對前列腺素合成的抑制作用程度并不相關［10，11］。如硫化舒林酸相比于吲哚美辛對COX-1和COX-2抑制的作用明顯較弱，但對于腫瘤細胞生長的抑制作用卻更強［12］，如羅非昔布這類高特異性COX-2抑制劑并不能抑制腫瘤細胞的生長［13］。因此，學者們提出了大量的潛在同類靶點［1，14］。其中發現許多COX-2依賴和非COX-2依賴靶點能夠有效指導癌癥預防藥物研發的方向，本文將對之進行介紹。并且近些年發現了許多安全性和有效性高于現有NSAID和COX-2抑制劑的新型NSAID類衍生物，我們也在此文中予以闡述。

一、COX-2靶點

目前研究顯示在結腸腫瘤的生長中COX-2起著重要的作用。在90%的原發性結腸癌中均有COX-2的過表達和前列腺素水平的升高［15］。COX-2的表達水平與腫瘤的大小和侵犯度呈正相關［16］。雖然COX-2介導腫瘤生長的具體機制仍不明確，但應該涉及多種腫瘤生長的調節通路［14，17］。不論機制如何，目前研究發現降低APC基因弱表達小鼠模型中的COX-2表達，可降低其腸息肉的大小和數量［18］。塞來昔布和羅非昔布可以抑制結腸腺瘤和家族性腺瘤息肉病的生成［19，20］。但是COX-2選擇性抑制劑羅非昔布和伐地昔布由于其心血管系統毒性被禁止銷售，現在并不清楚這些副作用與COX-2受體相關，因為塞來昔布并未發現類似問題［5］。假設此毒性反應可能與COX-2無關，那么對已有的NSAID藥物進行化學修飾可能獲得更好的效果。有學者進行了一系列將NSAID類羧基基團修飾為酯類和氨基的實驗，獲得了吲哚美辛酸和甲氯滅酸之類的產物，增加了對COX-2的選擇性［21］。目前還存在著一個潛在的問題，酯類和氨基的化學鍵可能沒有足夠的代謝穩定性，其會在代謝中變回原始的NSAID。未來還需要對衍生物的研發進行更深入的研究。

二、非COX依賴的靶點

(一)環磷酸鳥苷磷酸二酯酶(cyclicguanosine monophosphate phosphodiesterases，cGMPPDEs)超家族

NSAID的一個重要的非COX-2依賴抗癌靶點是cGMP PDEs超家族。其作為一個新興高效能依賴磷酸二酯酶抗癌衍生物合成方向，成為近些年的研究熱點。PDEs作為一類金屬磷酸水解酶，能將第二信使環磷酸腺苷(cAMP)和環磷酸鳥苷(cGMP)上的3'端和5'端的環磷酸水解為5'-單磷酸，進而中止環磷酸核苷酸耦合受體通路中細胞內信號傳遞［22］。PDEs超家族包括分屬于11個蛋白家族中的大概100種確切的蛋白異構體，其中每一種蛋白對于cAMP和cGMP的選擇性、對抑制劑和激動劑的敏感性、以及在不同組織、細胞內分布濃度均各不相同。增強細胞內的環磷酸核苷酸水平能激活特異的信號通路，如cGMP的增加，能激活cGMP依賴性蛋白激酶(PKG)-環磷酸核苷酸門控例子通道，激活特定的cGMP結合性PDEs，這些在細胞活性中扮演重要角色［22，23］。研究已經證實cGMP傳導通路在結直腸腫瘤的生長中發揮著作用。例如，人類結腸腫瘤中存在cGMP特異性PDE5同工酶水平高表達［12］。并且，有學者發現在結腸的腺瘤和腺癌中，膜相關性鳥苷酸環化酶類似物和尿鳥苷素的mRNA水平均有減少。而口服尿鳥苷素可在APC基因弱表達的小鼠模型上產生促腫瘤細胞凋亡進而抑制腸道腫瘤生成的作用［24］。接下來的實驗顯示，特定的cGMP-PDE水平在結腸腫瘤中升高，導致了cGMP水平的降低，抑制了腫瘤細胞的增值和存活。除cGMP，其它相關的cGMP-PDE同工酶在調節cGMP的合成和下游信號通路中的具體作用機制在腫瘤生成中起作用。目前還缺乏足夠的研究。已有研究顯示某些NSAID和COX-2抑制劑能在結腸癌細胞系內同時抑制cGMP-PDEs的同工酶進而增加細胞內cGMP水平，激活 cGMP信號傳遞［25，26］。然而 NSAID藥物對腫瘤細胞生長的抑制作用需要在較高的濃度和他們對cGMP-PDE抑制能力之間存在很強的關系(特別是cGMP特異性PDE同工酶-PDE5)，也就是說這些效果需要在高濃度下才能達到，但是在體內并不能安全的達到此濃度［12］。另外，有些已經發現的PDE5特異性抑制劑(MY5445)和非選擇性cGMPPDE抑制劑(MY5445，曲奎辛)也能抑制腫瘤細胞的生長［27］。同樣用siRNA或者反義核酸進行PDE5基因敲除同樣達到此效果［27］。然而，其他高度選擇性的PDE5抑制劑(西地那非)，通常在比抗腫瘤濃度更高的濃度下用于勃起功能障礙的治療，這也提示了其他的cGMP-PDE同工酶可能參與其中［28］。在大量的已經證有cGMP-PDEs抑制功能的NSAID中，硫化舒林酸的活性最強［12］。由于非COX-2抑制類的砜基舒林酸也能抑制cGMP-PDEs，雖然效能相對較弱，但也側面證實了這一類復合物的COX-2抑制活性可能與cGMP-PDEs的抑制作用并不相關［29］。一開始學者們致力于合成去除COX-2抑制活性的舒林酸衍生物，但是卻通過硫基和羧酸基團的改造提升了cGMP-PDEs的抑制活性［30］。這些得到了大量的體外高效能衍生物，能夠抑制結腸腫瘤細胞生長、介導細胞凋亡。但是這些衍生物的口服生物利用度和代謝穩定性卻并不讓人滿意，阻礙了這些衍生物的進一步應用［30］。這些衍生物的發現也顯示了cGMP-PDE在減輕其毒性的前提下，是一個高效可用的抗腫瘤靶點。盡管口服吸收率差，口服劑量過高都限制了這類藥物的發展，但類似衍生物或者改善生物利用度的優化配方應該有很大的發展前景和特有優勢。

(二)活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)的產生

現已證實在癌癥中氧化還原信號系統存在異常，但是仍需要確定活性氧簇在腫瘤生長中是否起著推動作用。活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)在癌癥中起著雙向作用，一方面在多種癌癥中都有ROS水平異常升高［31］，并且與腫瘤生成相關的慢性炎癥中也有ROS高水平。腫瘤中較高的ROS水平與基因的不穩定性、細胞增殖、血管的生成和凋亡的異常關系密切［31，32］。另一方面，ROS有著殺傷腫瘤細胞和誘導細胞凋亡的作用，是新型抗癌藥物的重要靶點。有學者報告了兩個備受關注的NSAID衍生物系列:一氧化氮供體型非甾體抗炎藥(NO-NSAIDs)和磷酸化非甾體抗炎藥(phospho-NSAIDs)，通過提升細胞細胞內ROS水平并激活前凋亡氧化還原通路來發揮腫瘤預防作用［33］。NO-NSAIDs的為一個一氧化氮釋放基團通過化學連接物與一個母體化合物，如阿司匹林與舒林酸或甲氧奈丙酸相連接。此目的最初在于增高腸內的一氧化氮水平，增加血供以起到降低NSAID類藥物胃腸道毒性。對NO-NSAID的研究顯示其無論是在體內還是在體外，對于結腸癌的化學預防作用都較傳統的NSAID效果更好［34］。為了確定在增強癌癥預防效果中一氧化氮基起到的作用，學者們制造了以磷酸二乙酯替代一氧化氮基團的化合物。有趣的是，這些磷酸化NSAID藥物衍生物顯示了和NO-NSAIDs相類似的抗癌活性。這證實了新的NSAID化合物的抗癌活性的增強并不是單純因為一氧化氮的釋放，還有對NSAID化學修飾產生的結果［35］。無論原始的NSAID對一氧化氮還是對磷酸二乙酯基團進行替代，新的衍生物都能在體外腫瘤細胞內引起ROS水平的提升，并且在動物結腸癌模型中顯示出更好的抗腫瘤效果［33］。雖然這類衍生物的研發上還有很多路要走，但其通過激活氧化還原信號進而介導結腸腫瘤細胞凋亡，在結直腸腫瘤的預防上展示了很好的前景。

(三)Survivin的下調

Survivin是一種凋亡抑制蛋白，能阻斷胱天蛋白酶(caspases)的激活，是一種重要的凋亡介導因子［36］。在成人組織中正常并無Survivin的表達，而在大多數的癌癥中均有Survivn的過表達，并且這種蛋白的表達水平和腫瘤的分期和預后有著很強的關系［36，37］。同時，Survivin的表達也與患者p53狀態和化療的敏感性有緊密的聯系［38］。

大量的NSAID和COX-2選擇性抑制劑能夠下調腫瘤細胞內Survivin的表達并降低其活性，而其中效果最突出的就是塞來昔布［12，39］。而 2，5-二甲基-塞來昔布(2，5-dimethylcelecoxib，DMC)作為塞來昔布的衍生物并沒有COX-2抑制活性，但仍有著抗癌活性，并且在抑制Surivin的效能上優于塞來昔布。更令人欣喜的是DMC在多種癌癥模型上都顯示出了體內抗癌能力［39］。

(四)其他非依賴COX的靶點

其他在結腸癌腫瘤生長中發揮作用的已知靶點也都與NSAID的作用位點相關。然而，這些靶點和NSAID的抗癌作用聯系相對較弱，并且在非依賴COX抑制的衍生物里并未發現這些靶點的抗癌活性。雖然如此，這些靶點也仍然在以后的藥物研發中有著巨大的潛力。在這其中一個重要的靶點就是過氧化物酶體增殖物激活受體c(peroxisomal proliferator-activated receptor c，PPARc)。PPARc在結腸癌細胞中能抑制細胞生長并且促進分化［40］。大量的研究已經顯示特定的NSAID能直接結合并激動PPARc并且PPARc的激動與腫瘤生長抑制相關［41］。

細胞核因子κB(nuclear factor kappa B，NFκB)是另一個NSAID類潛在的非依賴COX-2性抗腫瘤靶點。NFκB是一個能促進細胞生長、抑制細胞凋亡的重要的轉錄因子［42］。在多種癌癥中均發現 NFκB的活性升高，其原因可能為NFκB的過表達或是細胞核因子κB抑制蛋白(inhibitor of NFκB，IκB)的下調。IκB 是一種調節蛋白，其通過在細胞中激活NFκB滅活通路而阻斷 NFκB的轉錄活性［43］。有些NSAID類藥物，特別是水楊酸鹽類已經證實能夠抑制NFκB轉錄，其可能的機制是能夠阻止IκB的降解［44］。

目前有學者提出了一個比較新穎的NSAID抗癌活性的機制，NSAID 激活基因(NSAID-activated gene，NAG-1)。NAG-1 是轉化生長因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)超家族中的一員，有著促凋亡和抗增殖作用，但其具體機制仍未被詳細揭示［45］。大量不同的NSAID包括吲哚美辛、阿司匹林、布洛芬d等都能夠上調NAG-1在結腸癌細胞內的表達，并且此效果并不依賴COX的表達。然而，由于激活NAG-1所需的濃度顯著低于能夠介導凋亡和抑制生長的濃度，NSAID的抗癌活性和它激活NAG-1表達的效能之間并無明顯聯系［45］。并且目前尚未在體內研究中發現NSAID對NAG-1表達水平的影響。

盡管microRNA并不是NSAID的直接靶點，但也是影響腫瘤細胞對NSAID敏感性的重要因子。microRNA是一系列自然存在的小RNA分子，能夠通過與同源靶基因結合進而調節近30%的人類基因，并且參與許多基本的生物學活動，例如細胞生長、分化、凋亡和腫瘤生長等［46］。這些功能都顯示了他在腫瘤診斷，預后評估和治療中有著重要的臨床應用價值。在近年的研究中，有學者發現在經過硫化舒林酸鹽治療結腸腫瘤患者的細胞標本中有一組microRNA(miR－10b，－17，－19，－21，－9)顯示出表達的抑制43］。而已有的研究顯示這些microRNA的水平升高與腫瘤的轉移和侵襲密切相關［47-49］。因而這些microRNA可能對硫化舒林酸抑制腫瘤細胞侵襲起到調節作用。

各種NSAID類藥物都有著抗炎作用。在潰瘍性結腸炎和其相關的結腸癌中，炎癥反應的持續損傷和修復扮演重要的角色。這些炎癥反應過程不僅會提高ROS的水平，還與細胞的死亡和增殖相關。這些炎性改變可能是通過上皮細胞內DNA修復酶的抑制導致基因突變，進而引起腫瘤發生相關的信號通路分子水平的變化［45］。因此，許多NSAID類藥物引起的抗癌相關指標改變還可能與它們的抗炎作用相關。這兩種作用是否能完全區分還需深入討論。

三、結論

NSAID類是一類數量繁多的藥物衍生物，有著多種多樣的生物學功能。其中有些功能與抗癌作用相關，而還有些與毒性反應相關。在過去20年對于其抗癌機制的實驗研究顯示:COX的抑制很可能與抗癌作用無關。因此，可以通過研究改善NSAID以得到更佳的抗腫瘤效果和較小的毒性。由于NSAID類的抗腫瘤活性機制非常復雜，大量的研究揭示了許多潛在的靶點。傳統的NSAID和COX-2選擇性抑制劑很可能通過依賴COX和非依賴COX的機制聯合發揮抗腫瘤作用。然而隨著對無COX抑制活性的NSAID類衍生物的研究，顯示這一類藥物對于腫瘤細胞生長的抑制發揮出了更好的效果和更高的選擇性。因此，對NSAID的非依賴COX作用機制的研究就成為了重要科研方向。而其中最大的挑戰就是確定結腸癌腫瘤細胞生長的分子靶點和合適的藥物化學骨架，以能得到擁有更好效果、更低毒性的藥物。

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