甲狀旁腺素、降鈣素和阿侖膦酸鈉治療絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥的療效比較

陳成旺，潘孝云，薛恩興，溫宏

（溫州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院 骨科，浙江 溫州 325027）

骨質(zhì)疏松癥已成為包括中國在內(nèi)的許多國家的一個重大的醫(yī)療健康問題，是絕經(jīng)后婦女椎體骨折及非椎體部位發(fā)生脆性骨折的主要原因，僅在美國每年就有150萬次以上骨折是由骨質(zhì)疏松所致[1]，隨著人口老齡化，中國的骨質(zhì)疏松癥患者，尤其是女性患者正在成為一個越來越龐大的群體。骨折是骨質(zhì)疏松癥最具破壞性的結(jié)局。50歲以上人群中，1/2的女性、1/8的男性在他們的一生當中都會出現(xiàn)骨質(zhì)疏松性骨折。目前，有多種治療和預防骨質(zhì)疏松癥的方法可供患者選擇。以降鈣素、阿侖膦酸鈉為代表的以抗骨吸收來增加骨密度（bone mineral density，BMD）的藥物已廣泛應(yīng)用于臨床，是目前全球使用最廣泛的骨質(zhì)疏松癥治療藥物之一。

目前，一種促進骨合成代謝的藥物—重組人甲狀旁腺素（rhPTH）越來越受到關(guān)注。研究表明，在使用rhPTH后，不僅BMD得到改善，骨合成代謝標記物之一—血清骨鈣素水平明顯升高，并且椎骨及非椎骨骨折發(fā)生率明顯下降[2-3]。

本項研究目的在于比較甲狀旁腺素皮下注射與鮭降鈣素鼻噴給藥及阿侖膦酸鈉口服給藥治療中國大陸絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女的臨床效果，包括腰椎BMD、全髖BMD、血清骨鈣素的變化等。因為降鈣素和阿侖膦酸鈉在該患者人群中的療效和耐受性已經(jīng)非常明確，本方案不設(shè)計安慰劑對照。

1 對象和方法

1.1 研究對象 2011至2012年，共選取絕經(jīng)3年以上的骨質(zhì)疏松癥患者110位，每位患者接受雙能X線吸收儀（DXA，美國LUNAR公司生產(chǎn)）檢查，標準為低于正常年輕女性BMD平均值2.5個標準差，并且影像學資料表明既往有過椎體或非椎體脆性骨折。排除標準：繼發(fā)性骨質(zhì)疏松；存在影響骨代謝的疾病；基線骨肉瘤危險性升高；活動性腎結(jié)石或尿路結(jié)石；明顯的肝或腎功能損害；篩查前5年內(nèi)有其他惡性腫瘤病史；參加研究前1年內(nèi)使用過會影響骨代謝的任何藥物（包括激素）；在3個月內(nèi)接受過雌激素、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑治療；研究開始前12個月內(nèi)接受過二磷酸鹽治療；已知對甲狀旁腺素或降鈣素過敏者。

1.2 治療 110位患者隨機接受甲狀旁腺素（商品名：特立帕肽）20μg/d腹部皮下注射（36例）或鮭降鈣素（商品名：密蓋息）200 IU/d鼻內(nèi)給藥（36例）或阿侖膦酸鈉（商品名：福善美）70 mg每周固定時間口服一次（38例）治療，治療周期為24周。每位患者治療期間每天補充500 mg鈣元素及400 IU維生素D3（口服），補充劑可在一天中任何時間服用。本研究方案獲得倫理委員會批準，患者在接受治療前均知情同意。

共有100位患者最終完成治療，其中甲狀旁腺素組36例，降鈣素組31例，阿侖膦酸鈉組33例。平均年齡為68.5歲（55～80歲），平均為絕經(jīng)后15年（5～30年）。在100位患者中有1位接受過卵巢切除術(shù)，2位接受過子宮切除術(shù)。

1.3 觀察指標 所有患者在研究開始（基線）及研究結(jié)束時（終點）通過DXA進行脊柱及全髖BMD測量。患者在研究開始前需拍攝胸、腰椎側(cè)位片，來評價椎骨是否畸形以及被測定椎體的骨折情況，其結(jié)果由專職放射科醫(yī)師在不知曉具體分組的情況下做出。腰1～腰4椎體要求有連續(xù)3個椎體沒有骨折、骨贅或畸形，否則會干擾腰椎BMD的測定。

治療開始（基線）及治療結(jié)束時（終點）進行血清骨鈣素檢測，選擇在早上8～9點進行血樣采集。采用酶聯(lián)免疫法，使用羅氏公司Elecsys2010全自動免疫測定儀，試劑由羅氏公司提供。

記錄可能發(fā)生的不良反應(yīng)、血清鈣離子濃度變化及生命體征情況。

患者的依從率低于研究藥物的70%或高于130%，則被認為該患者屬于不依從治療。本研究中甲狀旁腺素組依從率為100%，降鈣素組為93.6%，阿侖膦酸鈉組為92.1%。

1.4 統(tǒng)計學處理方法 使用SPSS20.0軟件進行統(tǒng)計學比較。計量資料三組之間比較采用方差分析，組間各指標基線與終點的變化量比較采用LSD-t檢驗進行統(tǒng)計。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

表1 3組患者腰椎BMP、全髖BMD、血清骨鈣素濃度情況（±s）

表1 3組患者腰椎BMP、全髖BMD、血清骨鈣素濃度情況（±s）

組別甲狀旁腺素組降鈣素組阿倫膦酸鈉組n 腰椎BMD（mg/cm2） 全髖BMD（mg/cm2） 血清骨鈣素（mg/mL）36 31 33基線712.53±9.33 706.82±9.21 708.42±8.99終點753.28±9.590 711.23±10.29 712.97±9.980基線661.25±7.92 667.33±8.25 665.25±8.75終點663.97±7.88 669.92±8.35 667.72±8.65基線21.59±0.61 21.44±0.72 21.47±0.80終點58.01±2.63 22.56±0.73 22.59±0.84

表2 3組患者治療前后各項指標的差值（±s）

表2 3組患者治療前后各項指標的差值（±s）

與甲狀旁腺素組比：aP＜0.01

組別甲狀旁腺素組降鈣素組阿倫膦酸鈉組n 36 31 33腰椎BMP（mg/cm2）41.38±2.11a 45.01±0.38a 44.99±0.36a全髖BMD（mg/cm2）2.68±0.21 2.62±0.20 2.59±0.25血清骨鈣素（mg/mL）38.01±2.02a 31.22±0.13a 31.19±0.17a

2 結(jié)果

各組腰椎BMD、全髖BMD及血清骨鈣素數(shù)據(jù)如表1-2所示。治療24周后腰椎BMD提高在甲狀旁腺素組為（41.38±2.11）mg/cm2，明顯高于降鈣素組和阿侖膦酸鈉組（P＜0.001）。甲狀旁腺素組血清骨鈣素增加（38.01±2.02）ng/mL，明顯高于降鈣素組和阿侖膦酸鈉組（P＜0.001）。全髖BMD變化在三組之間差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

治療期間未發(fā)生與藥物相關(guān)的嚴重的心血管、消化、骨骼肌肉或神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。甲狀旁腺素組有2例患者出現(xiàn)小腿肌肉痙攣現(xiàn)象，1例出現(xiàn)嘔吐，隨著治療進行，癥狀逐漸緩解。降鈣素組有1例患者出現(xiàn)嘔吐，1例患者出現(xiàn)一過性眩暈，癥狀較輕且很快消失。治療前后血清鈣離子水平未發(fā)生明顯變化。

3 討論

降鈣素、阿侖膦酸鈉等抗骨吸收藥物一直用于治療骨質(zhì)疏松癥，據(jù)文獻[4-5]報道，這類藥物可降低骨折發(fā)生率；但是，治療僅使BMD小幅增加，這提示已經(jīng)失去的骨質(zhì)，大部分沒有有效恢復。特立帕肽是一種生物合成的人甲狀旁腺激素（1-34）[rhPTH（1-34）]，對骨形成具有合成代謝作用，能增加BMD，降低骨折發(fā)生率。Walsh等[6]研究發(fā)現(xiàn)，使用特立帕肽36周能明顯降低75歲以上骨質(zhì)疏松患者骨折發(fā)生率，并能改善由此引起的背痛，提高患者生活質(zhì)量。Ohtori等[7]通過一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，使用特立帕肽較二磷酸鹽能更有效地提高絕經(jīng)后婦女腰椎植骨融合的成功率。Hwang等[8]和Kung等[9]在2006年分別報道，皮下注射特立帕肽在提高BMD方面明顯優(yōu)于降鈣素。國內(nèi)學者李丹等[10]就特立帕肽和阿侖膦酸鈉治療骨質(zhì)疏松癥進行Meta分析，指出特立帕肽治療后腰椎BMD升高幅度明顯高于阿侖膦酸鈉。

本研究比較特立帕肽和阿侖膦酸鈉及降鈣素治療絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥的臨床療效，結(jié)果證明，24周特立帕肽每天20μg皮下注射能顯著提高患有骨質(zhì)疏松癥的絕經(jīng)后婦女的腰椎BMD，其療效明顯高于常規(guī)的降鈣素每天200 IU鼻內(nèi)給藥和每周口服阿侖膦酸鈉70 mg。血清骨鈣素是一項反映骨合成代謝的重要指標。本研究發(fā)現(xiàn)，甲狀旁腺素組患者研究前后血清骨鈣素水平明顯升高，而降鈣素和阿侖膦酸鈉不能有效地提高血清降鈣素水平。Glover等[11]在為期1個月的觀察中發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)后婦女通過使用特立帕肽能快速且明顯提升這些患者體內(nèi)骨形成標志物PINP（I型前膠原N末端前肽）、PICP（I型前膠原C末端前肽）和OC（血清骨鈣蛋白）的水平。

本研究顯示特立帕肽能明顯提高腰椎BMD，這一結(jié)果與先前的研究結(jié)果是一致的。髖關(guān)節(jié)的成分中，皮質(zhì)骨占的比例較大，在皮質(zhì)骨骨膜下新的骨組織的礦物質(zhì)沉積相對松質(zhì)骨要緩慢一些，因此皮質(zhì)骨的反應(yīng)并不像由主要骨小梁組成的松質(zhì)骨那樣明顯。甲狀旁腺素可能需要更長的治療時間才能反映出它在該區(qū)域的治療效果[12-13]。

本研究中各組在治療期間均未發(fā)生與藥物相關(guān)的嚴重不良反應(yīng)。

本研究存在一些不足之處。首先，樣本量較小，24周的研究時限對于評價諸如藥物長期安全性（骨質(zhì)疏松癥治療是一個長期的過程）、骨折發(fā)生率改變和可能的髖部BMD的變化等來說過于短暫；我們只測定骨合成指標，而沒有測定骨吸收指標，因此，一些降鈣素和阿侖膦酸鈉的實際效果不能得到觀察。

特立帕肽較降鈣素及阿侖膦酸鈉能明顯提高BMD，且有研究表明更大劑量的治療可能會帶來BMD更加明顯地提高[12]。但BMD的增加量和骨折發(fā)生率降低的相關(guān)性還存在爭議[14]。在骨合成促進劑和骨吸收抑制劑比較中增加的BMD量是否能有效地降低骨折發(fā)生率還是一個未知數(shù)。

總之，甲狀旁腺素治療中國絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥療效優(yōu)于降鈣素和阿侖膦酸鈉，能明顯提高腰椎BMD及血清骨鈣素水平，且患者的耐受性良好，藥物的使用比較安全。

[1] Gass M, Dawson-Hughes B. Preventing osteoporosis-related fractures: an overview[J]. Am J Med, 2006, 119 (4 Suppl 1):S3-S11.

[2] Hwang JS, Tu ST, Yang TS, et al. Teriparatide vs. calcitonin in the treatment of Asian postmenopausal women with established osteoporosis[J]. Osteoporos Int, 2006, 17(3): 373-378.

[3] Orwoll ES, Scheele WH, Paul S, et al. The effect of teriparatide[human parathyroid hormone (1-34)] therapy on bone density in men with osteoporosis[J]. J Bone Miner Res,2003, 18(1): 9-17.

[4] Black DM, Arden NK, Palermo L, et al. Prevalent verte

braldeformities predict hip fractures and new vertebral deformities but not wrist fractures. Study of Osteoporotic Fractures Research Group[J]. J Bone Miner Res, 1999, 14(5):821-828.

[5] Chesnut CH 3rd, Silverman S, Andriano K, et al. A randomized trial of nasal spray salmon calcitonin in postmenopausal women with established osteoporosis: the prevent recurrence of osteoporotic fractures study. PROOF Study Group[J]. Am J Med, 2000, 109(4): 267-276.

[6] Walsh JB, Lems WF, Karras D, et al. Effectiveness of Teriparatide in women over 75 years of age with severe osteoporosis: 36-month results from the European Forsteo Observational Study (EFOS)[J]. Calcif Tissue In, 2012, 90(5): 373-383.

[7] Ohtori S, Inoue G, Orita S, et al. Teriparatide accelerates lumbar posterolateral fusion in women with postmenopausal osteoporosis: prospective study[J]. Spine (Phila Pa 1976),2012, 37(23): E1464-1468.

[8] Hwang JS, Tu ST, Yang TS, et al. Teriparatide vs. calcitonin in the treatment of Asian postmenopausal women with established osteoporosis[J]. Osteoporos Int, 2006, 17(3): 373-378.

[9] Kung AW, Pasion EG, Sofiyan M, et al. A comparison of teriparatide and calcitonin therapy in postmenopausal Asian women with osteoporosis: a 6-month study[J]. Curr Med Res Opin, 2006, 22(5): 929-937.

[10] 李丹, 陳興明, 喬鳳娟, 等. 特立帕肽與阿侖膦酸鹽對比治療骨質(zhì)疏松癥有效性及安全性的Meta分析[J]. 中國骨質(zhì)疏松雜志, 2011, 17(11): 997-1001.

[11]Glover SJ, Eastell R, McCloskey EV, et al. Rapid and robust response of biochemical markers of bone formation to teriparatide therapy[J]. Bone, 2009, 45(6): 1053-1058.

[12]Neer RM, Arnaud CD, Zanchetta JR, et al. Effect of parathyroid hormone (1-34) on fractures and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis[J]. N Engl J Med, 2001, 344(19): 1434-1441.

[13] Crandall C. Parathyroid hormone for treatment of osteoporosis[J]. Arch Intern Med, 2002, 162: 2297-2309.

[14]Delmas PD, Seeman E. Changes in bone mineral density explain little of the reduction in vertebral or nonvertebral fracture risk with anti-resorptive therapy[J]. Bone, 2004,34(4): 599-604.